17. Svagt virkende analgetika

1. Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre findes som almindelige tabletter og enterotabletter i styrkerne 75, 100 og 150 mg. Disse lave styrker er beregnet til forebyggelse af blodpropper eller (100 mg) til forebyggelse af præeklampsi. Desuden indgår acetylsalicylsyre 500 mg i kombinationspræparater med kodein (Kodimagnyl) og med coffein (Treo). Acetylsalicylsyre findes ikke længere som monopræparat i analgetiske doser.

Kinetik

Absorptionen ved oral indgift begynder allerede i mavesækken, men sker overvejende tyndtarmen. Omdannelsen foregår i leveren. Det er bl.a. af denne grund, at acetylsalicylsyre ikke bør anvendes til små børn. Her er leverkapaciteten ofte ringe, så stoffet vil have tilbøjelighed til at ophobes i organismen. Udskillelsen af stoffet sker med urinen.

Bivirkninger

Acetylsalicylsyre tåles ved lejlighedsvis brug af de fleste. Men anvendelsen af stoffet kan dog give forskellige bivirkninger.

Hyppigst optræder ubehag fra maven, opkastning, evt. maveblødning (gastrointestinale gener). En meget væsentlig årsag til mavegenerne skyldes, at slimhindens modstandskraft nedsættes ved at dannelsen af beskyttende prostaglandiner hæmmes (systemisk bivirkning). Desuden virker acetylsalicylsyre også lokalirriterende på slimhinden. Endelig hæmmer acetylsalicylsyre blodets evne til at koagulere, hvilket kan øge risikoen for blødninger i mavetarmkanalen.

Mavegenerne kan nedsættes ved at tage tabletterne sammen med mad og rigelig væske og ved at anvende brusetabletter eller enterotabletter. Bivirkningerne af systemisk art nedsættes dog ikke ved dette.

Ikke helt sjældent ses allergi over for stoffet. Det viser sig som hududslæt, lungesymptomer eller Quincke’s ødem, der er en ophobning af væske i vævene.

Ved indtagelse af for store doser eller efter langvarig brug, kan ses symptomer som øresusen, hovedpine, tågesyn, svedudbrud og svimmelhed. Hvis acetylsalicylsyre anvendes som gigtmiddel i store doser, vil disse symptomer være relativt hyppige. Ved kronisk misbrug af acetylsalicylsyre kan ses påvirkning af nyrevævet.

Risikogrupper

Personer med tendens til mavesår bør næppe anvende acetylsalicylsyre for at undgå forværring af symptomerne.

Mavesmerter af ukendt årsag bør ikke behandles med håndkøbsanalgetika, men personen bør henvises til læge.

Hvis gravides hovedpine skyldes forværring af præeklampsi, bør der henvises til læge.

Personer med alvorlig lever- eller nyreinsufficiens bør være forsigtige ved anvendelsen af stoffet.

Astmapatienter bør være forsigtige med anvendelse af acetylsalicylsyre, da en del vil kunne få astmasymptomer af stoffet.

Acetylsalicylsyre har interaktioner med flere lægemidler, fx kan det forstærke virkningen af receptpligtige blodfortyndende midler og af methotrexat, der er et cytostatikum.
Børn

Ved anvendelse af acetylsalicylsyre til børn må udvises stor forsigtighed, idet børns følsomhed for stoffet er øget. Der kan således forekomme bivirkninger, der ikke ses hos voksne. Eksempler er dehydrering, syreforgiftning og åndenød. Børn under 2 år bør ikke have præparater med acetylsalicylsyre uden lægeordination.

Acetylsalicylsyre mistænkes for at kunne medvirke til, at børn udvikler den sjældne lidelse Reye’s syndrom, der bl.a. medfører hjerneskader. Risikoen fremkommer, hvis stoffet gives til børn med febersygdomme som influenza. Selv om risikoen anses for forsvindende lille, bør acetylsalicylsyre ikke gives til børn med feber uden lægeordination.

2. Acetylsalicylsyre til gravide

Acetylsalicylsyre i 1. trimester

Acetylsalicylsyre i smertestillende doser bør generelt undgås til gravide og kvinder, der ønsker at blive gravide , se ibuprofen.

Acetylsalicylsyre i slutningen af graviditeten

Acetylsalicylsyre kan give blødningskomplikationer i forbindelse med fødslen og hos den nyfødte. Der er konstateret et større blodtab under fødslen, men også mere blødning før og efter fødslen. Hos den nyfødte kan blødningstendensen nedsættes med K-vitamin. Acetylsalicylsyre kan fortrænge bilirubin fra albuminbindingsstederne. Det kan da udgøre en mulig fare for præmature og følsomme nyfødte, der er mere udsat for icterus. Specielt hvis der er taget acetylsalicylpræparat 1-3 gange daglig i de sidste 5 dage før fødslen, bør den nyfødte observeres omhyggeligt for blødninger.

Nogle undersøgelser tyder på, at acetylsalicylsyre kan hæmme veerne pga hæmning af prostaglandinsyntesen. Der skal formentlig være indtaget ret store doser, før det er et praktisk problem, men alligevel bør man være opmærksom på svage veer og forlænget varighed af fødslen.

Disse virkninger i slutningen af graviditeten kan man se bort fra ved lavdosisbehandlingen.

Acetylsalicylsyre ved præeklampsi

Lavdosis acetylsalicylsyre (hjertemagnyl) tidligt i graviditeten kan hos kvinder med høj risiko for udvikling af præeklampsi forebygge udviklingen af især tidlig svær præeklampsi. Desuden kan det reducere risikoen for væksthæmning af fosteret, præterm fødsel og perinatal død. Dette er vist hos gravide med risiko for forhøjet blodtryk, fremkaldt af graviditeten, men hos gravide i al almindelighed synes det ikke at have nogle fordele.

Acetylsalicylsyre 150 mg daglig anbefales fra 10.-12. uge og senest fra 16. uge. Ved manglende opstart inden 16. uge kan der fortsat forventes effekt, hvis acetylsalicylsyre opstartes inden 20. uge. Tidlig behandling er afgørende for effekt. Dosis tages bedst til natten, da undersøgelser har vist, at den forebyggende effekt er bedst om natten frem for dagtimerne.

Behandlingen anbefales især til følgende risikogrupper: Tidligere svær eller tidligt indsættende præeklampsi, kronisk hypertension, prægestationel diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus (SLE), kronisk nyresygdom og graviditet efter ægdonation.

Virkningsmekanismen er, at acetylsalicylsyre hæmmer et prostaglandin, tromboxan A2, hvis produktion er øget ved graviditetsbetinget forhøjet blodtryk. Når tromboxan A2 er øget, er der ikke balance mellem tromboxan A2 og et andet prostaglandin, prostacyclin, og denne ubalance reducerer blodgennemstrømningen af placenta og uterus og medfører således øget føtalt distress.

Nogle undersøgelser har vist, at acetylsalicylsyre øger risikoen for abruptio placentae, mens nyere undersøgelser ikke har kunnet bekræfte det. Derimod synes de lave doser ikke at påvirke blødningstendensen hos nyfødte(3,4). Der kan være en let øget risiko for mindre blødningstendenser og for post partum-blødning (35). Alligevel anbefales det at seponere acetylsalicylsyre efter 37. uge  eller 5-7 dage før forventet fødsel/sectio ved forløsning før uge 37.

3. Acetylsalicylsyre og amning

Acetylsalicylsyre kan i almindelige hovedpinedoser lejlighedsvis benyttes under amning. I doser mere end 2 g daglig kan det dog ikke anbefales uden lægens anvisning. Muligvis kan der i så store doser udskilles så meget i mælken, at det kan give blødninger hos barnet og evt. også give abnorm trombocytfunktion. Nøje observation af barnet er derfor nødvendig, hvis moderen får større doser acetylsalicylsyre i en ammeperiode.

4. Ibuprofen

Ibuprofen er et NSAID-stof som findes i håndkøb i styrken 200 mg fx Ibumetin og Ipren. Stoffet virker antiinflammatorisk, smertestillende og febernedsættende. Ved led- og muskelsmerter samt ved menstruationssmerter har ibuprofen en bedre effekt end acetylsalicylsyre og paracetamol. I forbindelse med menstruation mener man desuden, at ibuprofen er i stand til at mindske blodtabet ved kraftige blødninger. Også ved menoragi kan NSAID-stoffer minske blodtabet (16).

Dosering

Doseringen i håndkøb er 1-2 tabletter højst 3 gange daglig til voksne. Herved opnås en smertestillende virkning, fx ved hovedpine, tandpine, led- og muskelsmerter samt ved menstruationssmerter.

Bivirkninger

Ligesom de øvrige NSAID-stoffer kan ibuprofen give mavegener. Generne er i reglen mindre end ved brug af acetylsalicylsyre. De kan nedsættes ved at tage tabletterne til maden med rigelig væske. Mavegener forårsaget af den systemiske effekt nedsættes dog ikke.

Risikogrupper

For ibuprofen gælder de samme forsigtighedsforhold som for acetylsalicylsyre.

Allergiske reaktioner er også set ved brug af ibuprofen. Man skal være opmærksom på, at der er krydsallergi med acetylsalicylsyre. Ca. 90% af de, der ikke tåler acetylsalicylsyre, tåler heller ikke ibuprofen. Man regner med, at ca. 10-20% astmatikere ikke tåler acetylsalicylsyre og/eller ibuprofen.

Personer med sygdomme i hjerte, lever eller nyrer bør ikke anbefales ibuprofen uden lægeordination. Det samme gælder personer med stærkt forhøjet blodtryk eller blødningstendens. Ibuprofen har dog ikke den samme blodfortyndende effekt som acetylsalicylsyre. Generelt frarådes længerevarende behandling med NASID-stoffer pga. risikoen for mave-tarm bivirkninger og hjerte-kar bivirkninger. 

Hos brugere af hormonel anticonception er risikoen for venøse blodpropper øget ved samtidig brug af NSAID-stoffer (34).

Gravide

Gravide bør ikke anvende ibuprofen og acetylsalicylsyre uden lægeordination. Ibuprofen og andre NSAID-stoffer kan øge risikoen for spontan abort og hjertemisdannelser ved brug tidligt i graviditeten (5,11). Derfor frarådes NSAID-stoffer generelt i hele graviditeten. Kortvarig behandling med acetylsalicylsyre og ibuprofen (mindre end 1 uge) kan dog gennemføres i 1. og 2. trimester, hvis det er nødvendigt (12 ). Desuden kan NSAID-stoffer nedsætte fertiliteten, og det kan være et klinisk relevant problem hos visse kvinder. Derfor bør kvinder, som ønsker at blive gravide undgå NSAID-stoffer (6, 10, 13, 14).

NSAID-stoffer er ikke som for paracetamol mistænkt for at øge risikoen for ADHD. Det fremgår af en undersøgelse (29), hvor børn, udsat for DSAID-stoffer som fostre, blev fulgt op til 10-årsalderen.

Anvendt i slutningen af graviditeten kan NSAID-stoffer ligesom acetylsalicylsyre give blødninger hos den nyfødte og større blodtab hos moderen. Desuden kan hæmningen af prostaglandiner svække veerne. Efter 28. uge øges risikoen for, at NSAID-stoffer lukker ductus arteriosus hos fosteret. Desuden kan NSAID-stoffer give pulmonal hypertension og reducere nyrefunktionen hos fosteret. Disse virkninger skyldes den hæmmende virkning på prostaglandinerne. Bivirkningerne på ductus arteriosus og nyrefunktionen forsvinder 48 timer efter seponering. Sædvanligvis bør NSAID-stoffer seponeres 6-8 uger før terminen. Men det er bedst helt at undgå brugen af NSAID-stoffer i hele 3. trimester. Det gælder også NSAID-stoffer til til udvortes brug, fx Felden, Voltaren og Ibutop.
Ofte tillades gravide gigtpatienter større doser NSAID-stoffer efter aftale med lægen. Heldigvis ser man ofte bedring af gigtsygdomme under graviditet, så det er muligt at holde døgndosis på et rimeligt niveau.

Ibuprofen er egnet til smerter efter fødslen, fx efter episiotomi.

I en undersøgelse viste en enkeltdosis på 400 mg ibuprofen at være mere effektiv end 1000 mg paracetamol til postpartumpatienter(1).

Ammende

Udskillelsen af ibuprofen i modermælken er minimal, og der er ikke beskrevet bivirkninger hos det ammede barn. Derfor foretrækkes ibuprofen, hvis der er behov for et antireumatikum i ammeperioden. Flere receptpligtige NSAID-stoffer, der hurtigt udskilles fra moderen er også velegnede under amning, fx diclofenac (7).

5. Paracetamol

Virkninger

Paracetamol har en tilsvarende effekt over for smerter og febertilstande som acetylsalicylsyre og ibuprofen, hvorimod den antiinflammatoriske virkning anses for mere usikker. Forskelle i bivirkningsmønster kan gøre, at det ene stof foretrækkes frem for det andet i smertebehandling. Paracetamol er velegnet til forskellige former for lettere smerter. Det findes under præparatnavnene, Panodil, Pamol, Pinex og Arax.

Dosering

Den smertestillende effekt af paracetamol opnås ved 0,5-1 g 3-4 gange daglig. Større doser øger ikke effekten.

Børn

Paracetamol kan anvendes af børn. Hvis barnet er under 2 år kun efter lægens anvisning. Man mener ikke, at det medvirker ved Reye’s syndrom. Doseringen er angivet på pakningen. Rektal indgift bør ikke anvendes rutinemæssigt, da rektal absorption af paracetamol er variabel og aldersafhængig, men kan overvejes hos fuldbårne og ældre børn. Biotilgængeligheden er den samme ved rektal og oral indgift hos nyfødte, men den rektale indgift er kun halvdelen af den orale biotilgængelighed hos ældre børn. Generelt bør der derfor gives lavere dosis oralt end rektalt, undtages hos spædbørn (23).

Lægemiddelformer

Paracetamol findes i en række orale dispenseringsformer og som suppositorier. Efter oral indgift virker paracetamol efter ca. 1/4-1/2 time, mens virkningen efter rektal indgift indtræder lidt senere. 

Virkningstid mht. smertestillende effekt for 1 Paracetamol

De hjælpestoffer, der er anvendt i forskellige lægemiddelformer, kan have betydning for valget af præparat. Fx er der anvendt natriumhydrogencarbonat i brusetabletter, som giver en klar opløsning. Brusetabletter må kun anvendes med forsigtighed af patienter med forhøjet blodtryk pga. indhold af natrium.

Bivirkninger

Paracetamol har ved normal anvendelse sjældent bivirkninger. Af og til ses kvalme, og allergiske symptomer er beskrevet. Nyere undersøgelser har vist, at der er en lidt øget risiko for mavebivirkninger ved indtagelse af mere end 2 g paracetamol dagligt, især hvis det kombineres med NSAID-stoffer. Risikoen er dog stadig væsentlig lavere end for acetylsalicylsyre og ibuprofen (8).

Den største risiko ved stoffet er mulighed for påvirkning af levercellerne. Dette ses dog kun efter indtagelse af store doser. Leverskader hos voksne er set ved enkeltdoser på 10-15 g, hos alkoholikere endog ved daglige doser på under 4 g. Dødsfald kan indtræde efter 25 g eller mere. Forgiftningssymptomerne er appetitløshed, kvalme, opkastning, smerter under højre ribben, gulsot samt misfarvning af urin og afføring. Disse symptomer udvikles efter en latenstid på 1-3 døgn. Acetylcystein givet i.v. er modgift mod paracetamolforgiftninger.

Ved kronisk misbrug kan desuden ses beskadigelse af nyrevæv. Denne risiko kan være større, hvis acetylsalicylsyre og paracetamol kombineres gennem længere tid.

Risikogrupper

Personer med nyre- og leverinsufficiens bør være forsigtige ved anvendelse af paracetamol.

Gravide og ammende

Gravide og ammende kan anvende stoffet i almindelige doser, men kun i en kort periode og kun i tilfælde, hvor mangel på behandling kan skade fosteret, fx svær smerte og høj feber (33). Paracetamol, indtaget inden for 24 timer før fødslen, har ikke vist sig at give bivirkninger eller andre komplikationer hos for tidligt fødte børn (31).

En dansk undersøgelse (15) har vist, at indtagelse af paracetamol i mere end 4 uger under gravididtet moderat kan øge risikoen for cryptorchisme (retentio testis, ikke nedsunkne testikler ), især hvis indtagelsen sker i 1. og 2. trimester. Behandling med ibuprofen eller acetylsalicylsyre kunne ikke relateres til cryptorchisme.

En dansk undersøgelse tyder på en mulig sammenhæng mellem indtagelse af paracetamol under graviditet og senere neuropsykiatrisk sygdom hos barnet, fx ADHD (17, 24). En norsk undersøgelse (25) har vist, at behandling i mere end 29 dage under graviditeten fordobler risikoen for ADHD, mens korttidsbehandling ikke øger risikoen. Endelig har en større undersøgelse (27) vist, at hvis der er en sammenhæng mellem indtagelse af paracetamol mellem 18. og 32. uge og neuropsykiatrisk sygdom hos børnene, så er det kun relateret til førskole-alderen, mens der ikke længere var nogen sammenhæng i børnenes 10-11 års-alder. Drenge var mere udsat for adfærdsmæssige bivirkninger.

En nyere gennemgang af en række studier, udført i perioden 1995-2021 (30), bekræfter sammenhængen mellem paracetamol og visse misdannelser og ADHD. Derfor understreger artiklen, at brugen af paracetamol bør begrænses, kun bruges så kort tid som muligt og i lavest mulig dosis. Samtidig tages i betragtning, at feber og smerte også kan være skadeligt under graviditet.

Ligeledes mistænkes en sammenhæng med paracetamol under graviditet og senere udvikling af astma i barnealderen. Flere undersøgelser vil formentlig afklare, om der er reel risiko ved brug af paracetamol under graviditet.

Paracetamol har ikke acetylsalicylsyres skadelige virkninger tæt på fødslen, og det er i vid udstrækning anvendt under graviditet, men store doser frarådes. Forgiftningsdoser i 3. trimester kan muligvis påvirke den nyfødtes nyrefunktion.

6. Kombinationspræparater

Kombinationspræparater indeholder to eller flere smertestillende stoffer med forskellige virkemåder. Hensigten med at anvende kombinationspræparaterne er at give en mere effektiv smertelindring end stofferne hver for sig. Desværre er visse af de indgående stoffer næppe reelt virksomme (fx salicylamid), og/eller mængden af stof i de aktuelle præparater er for lille (fx kodein 10 mg). Derfor bør man næppe anbefale de eksisterende kombinationspræparater i håndkøb, men anbefale præparater med kun ét smertestillende stof. Det gælder specielt gravide, da udsættelse for flere stoffer generelt øger risikoen for fosterskader.

6. Kodein

Indholdet af kodein i de forskellige kombinationspræparater i håndkøb er 10 mg. Ved en standarddosering på 2 tabletter (fx Kodimagnyl) vil personen altså indtage 20 mg. Det antages, at dosis bør være 25-50 mg. Receptpligtige kombinationspræparater kan indeholde 30 mg kodein og 500 mg paracetamol, fx Kodipar og Pinex Comp.

Kodein er et opioidanalgetikum. Det er kemisk beslægtet med morphin, men den smertestillende virkning er mindre end morphins. Kodein omdannes i leveren bl.a til morphin. Smertestillende dosis er 25-50 mg. Virkningsvarigheden er 3-5 timer. Kodeins bivirkninger er som morphins, dvs. det virker stoppende og kan i visse tilfælde påvirke åndedrættet. Stoffet kan give kvalme og døsighed. Tilbøjeligheden til fysisk og psykisk afhængighed er dosisafhængig og anses normalt for ringe.

Kodein bør ikke anvendes i 1. trimester, da enkelte undersøgelser har vist øget forekomst af læbe-ganespalte og misdannelser i luftveje og hjertet.

Enkelte tilfælde af abstinenssymptomer og respirationsdepression er set hos nyfødte, hvis mødre har anvendt moderate doser af kodein inden for de sidste døgn før fødslen. Kodein frarådes almindeligvis under amning pga. den sedative og respirationhæmmende effekt. Dog kan enkeltdoser anvendes, men langtidsbehandling bør undgås. Kodein bør ikke gives til børn under 12 år og kun med stor forsigtighed til større børn, da der er fare for sekretstagnation ved dæmpning af hosterefleksen.

ægeordination.

7. Coffein

Virkninger

Coffein anvendes traditionelt i smertebehandling som kombination til paracetamol eller acetylsalicylsyre, specielt ved hovedpine. Stoffet virker stimulerende på centralnervesystemet og modvirker søvnighed. 

Coffein indgår traditionelt i mange klassiske kombinationspræparater, (fx Treo, Arax Extra). Der er meget divergerende opfattelser af værdien af coffein, men visse undersøgelser tyder dog på, at coffein understøtter virkningen af acetylsalicylsyre eller paracetamol.

Dosering

I de fleste almindelige kombinationspræparater er indholdet 50 mg. Coffein findes i kaffe, te, kakao og cola – endda i terapeutiske doser (1 kop kaffe svarer til 50-100 mg coffein).

Bivirkninger

Kvalme og uro i maven, rysten og søvnløshed. Stoffet har vanddrivende effekt.

coffein).

Gravide

Terapeutiske doser af coffein synes ikke at være teratogene hos mennesker. Betydningen af store doser coffein er stadig uafklaret, men nogle undersøgelser konkluderer, at der kan være en sammenhæng mellem stort forbrug af coffein og øget hyppighed af spontan abort, dødfødsel og for tidlig fødsel. Mere end 300 mg coffein daglig er mistænkt for at forårsage intrauterin væksthæmning og øget forekomst af spontan abort. Stort forbrug af coffein før graviditeten synes ikke at påvirke risikoen for abort. Man har altså ikke kunnet påvise nogen sammenhæng mellem gravides forbrug af coffein og fosterskader, men coffein kan formentlig forstærke den fosterbeskadigende effekt af andre stoffer, fx alkohol og tobak (2,9).
Gravide kan være mere følsomme for coffein, da nedbrydningen via leveren er langsommere.

Ammende

Der er ikke beskrevet bivirkninger hos det ammede barn ved almindelig dosering. Ved høje doser kan excitation hos barnet muligvis forekomme.

Coffein til præmature

Cofferin anvendes ved primær apnø hos præmature. Det gives i form af en mikstur eller infusionsvæske mec affeincitrat, Peyona. 

Den eksakte virkningsmekanisme ved præmatur-betinget apnø kendes ikke. Men effekten skyldes bla. stimulering af åndedrætscentret, øget minutventilation og øget tolerance over for iltmangel samt nedsat træthed. Coffein givet til præmature inden for 2 dage post partum bedrer lungefunktionen, forebygger åbentstående ductus arteriosus og nedsætter dødeligheden.

En undersøgelse (26) viser, at præmature med mindre end 29 ugers gestationstid og som fik coffein inden for 2 dage post partum, havde bedre cognitive evner, målt ved 18 og 24-måneders alderen, sammenlignet med de, der fik coffein senere end 2 dage post partum. 

8. Sammenfatning og referencer

Sammenfatning

Hvis der er brug for et lettere smertestillende præparat til gravide, anbefales paracetamol, der kan anvendes under hele graviditeten. Men altid lavest mulig dosis og kortest mulig behandlingstid. 

Acetylsalicylsyre og andre NSAID-stoffer, fx ibuprofen frarådes generelt under hele graviditeten, især i 3. trimester. De kan anvendes i højst 1 uge i 1. og 2. trimester.

Lavdosis acetylsalicylsyre, 100 mg dgl fra uge 8-12 kan forebygge præeklampsi. 

Smertestillende tabletter skal – som alle tabletter tages med rigelig væske. Dette medfører hurtigere virkning og mindsker risiko for mavegener.

Opstår mavegener i forbindelse med acetylsalicylsyre og ibuprofen kan tabletterne tages i forbindelse med føde eller rigelig væske. Forsøg evt. brusetabletter eller skift til paracetamol.

Henvis til læge ved ukendte, stærke hovedsmerter eller mavesmerter af ukendt årsag evt. med kvalme og feber. Eller ved mistanke om hovedpinen skyldes præeklampsi eller forværring af præeklampsi.

Referencer

1. Schachtel, BP., Thoden, W.R. & Baybutt, R.I.: Ibuprofen and acetaminophen in the relief of postpartum episiotomy pain. J.Clin.Pharmacol 1989, 29, 550-553.

2. Fortier, I et al : Relation of caffein intake during pregnancy to intrauterine growth retardation and preterm birth. Am. J. Epidemiol 1993, 137, 931-940.

3. Caritas, S. et al: Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 701-5.

4. Barth, W: Low-dose aspirin for preeclampsia – The unsolved question. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 756-7.

5. Nielsen, G.L. et al: Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population bases observational study and case-control study. Brit. Med. J. 2001, 322, 266-270.

6. Liminga, U. & Victor, A.: NSAID – Kvinnelig infertilitet. Info från Lakemedelsverket. 2001, 1, 5.

7. Spigset, O.: Valg av analgetikum til ammende kvinner. Tidskr. Nor. Lægeforen. 2000, 120, 1775-6.

8. Nielsen, H.O. & Madsen, J.R.: Paracetamol øger risikoen for øvre gastrointestinal blødning og perforation. Ugeskr. Læg. 2001, 163, 6766.

9. Weng,X. et al: Maternal caffeine consumption during pregnancy and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Am.J.Obstet.Gynecol. 2008, 198, 279.e1-279.e8.

10. Pomp, E.: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og kvinnelig infertilitet. Tidskr. Nor. Lægeforen. 2002, 122, 2295-2300.

11. Li,D. et al: Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population bases cohort study. Brit.Med.J. 2003, 327, 368.

12. Lægemiddelstyrelsen: Brug af smertestillende lægemidler af typen NSAID under graviditet. 2004, 6. april. www.laegemiddelstyrelsen.dk.

13. Larsen,J.B. & Pedersen, S.T.: Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer — mulige risici ved anvendelse under graviditet. Ugeskr.Læg. 2006, 168, 3709-3711.

14. Lægemiddelstyrelsen: Gravides brug af NSAID. 2006, 8. november. www.laegemiddelstyrelsen.dk.

15. Jensen, M.S. et al: Maternal use of acetaminophen, ibuprofen, and acetylsalicylic acid during pregnancy and risk of cryptorchidism. Epidemiology 2010, 21, 000-000.

16. Juvkam,K.H.& Gudim,H.B.: Medikamentel behandling av menstruasjonsrelaterte plager. Tidsskr.Nor.lægeforen. 2011, 131, 956-958

17. Zeyan, L. et al: Acetamiophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr. Published online February 24, 2014.

18. Salvig,J,D,: Præeklampsi – en graviditetskomplikation med mange facetter. Ugeskr Læger 2017;179:V68968

19. Kaehne,L.V. & Lundin,I.C.R.; Behandling med acetylsalicylsyre kan forebygge præeklampsi hos gravide kvinder i højrisiko. Ugeskr Læger 2017;179:V07160511

20. Wøjdemann,K.R.: Forebyggelse af præterm præeklampsi med aspirin. Lægemagasinet 2017, 4, 26-29.

21. Rolnik,D.L. et al: Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2017, 337, 613-622.

22. Greene,M.F. & Solomon,C.G.: Aspirin to prevent preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2017, 337, 600-601.

23. Eriksen.A. & Langaas,H.C.: Paracetamol til barn. 2017 www.relis.no.

24. Gervin,K. et al: Long-term prenatal exposure to paracetamol is associated with DNA methylation differences in children diagnosed with ADHD. Clinical Epigenetics 2017, 9:77.

25. Ystrom,E. et al: Prenatal exposure to acetaminophen and risk of ADHD. Pediatrics 2017, 140 (5).

26. Lodha,A. et al: Early caffeine administration and neurodevelopmenttal outcomes in preterm infants. Pediatrics 2019, 143, e20181348.

27. Golding, J. et al: Associations between paracetamol (acetaminophen) intake between 18 and 32 weeks gestation and neurocognitive outcomes in the child: A longitudinal cohort study. Paediatr Perinat Epidemiol. 2019;00:1-10.

28. Montfort,P. et al: Low-dose-aspirin usage among women with an increased preeclampsia risk: A prospective cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99:875-883

29. Hjort,S. et al: Prenatal exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of attention-deficit/hyperactivity disorder: A follow-up study in the Norwegian mother, father and child cohort. Pharmacoepidem. & Drug Safety 2021, 30(10) 1380-1390.

30. Bauer.A:Z et al: Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nature Reviews Endocrinology 2021, doi: 10.1038/s41574-021-00553-7.

31. Laitala,A. et al: Paracetamol preceding very preterm birth: Is it safe? Acta Obstet Gynecol Scand. 2022;00:1-9.

32. Nunes,C.B. et al: Mendelian randomization study of maternal coffee consumption and its influence on birthweight, stillbirth, gestational age and pre-term birth. Int.J.Epidemiology. 2022,1-13.

33. Nilsen,K. et al: Paracetamol use in pregnancy: Not as safe as we may think? Acta Obstet Gyn Scand 2023;102:652-656.

34. Meaidi,A. et al: Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study. BMJ 2023:382:e074450.

35. Andersen,M.F. et al: Lavdosisacetylsalicylsyre til forebyggelse af præeklampsi. Ugeskr Læger 2024;186:V10230682. doi: 10.61409/V10230682