2.8 Dosering af lægemidler

1. Doseringsforslag

De fleste lægemidler doseres ud fra doseringsforslag, der er angivet i promedicin.dk. De bygger på praktiske erfaringer og undersøgelser hos mennesker og tager ikke hensyn til individuelle forskelle.

Individuel dosering

I nogle tilfælde er dosis fastlagt ud fra individuelle hensyn, fx patientens kliniske tilstand. Visse forhold ved lægemidler kan også gøre, at det er nødvendigt med en individuel dosering.

Bestemmelse af lægemidlers koncentration i plasma

Enkelte lægemidler doseres ud fra analyser, hvor koncentrationen af lægemiddel i plasma måles. Det gælder dels, hvor en bestemt plasmakoncentration er ønskelig, dels hvor samme dosis kan give forskellig plasmakoncentration fra patient til patient. Doseringsformen anvendes især ved lægemidler, hvor der er en ringe afstand mellem den dosis, der giver den ønskede terapeutiske effekt, og den dosis, som giver reaktioner på overdosering. Lithium, theophyllin, carbamazepin og amiodaron er eksempler på lægemidler, der ofte doseres efter måling af plasmakoncentrationen. Det gælder specielt i forbindelse med nedsat lever‑ og nyrefunktion. For lægemidler med stor afstand mellem terapeutisk og toksisk dosis, fx penicilliner, er det unødvendigt at dosere efter plasmakoncentration. 

Bestemmelse af plasmakoncentrationen indgår som en vigtig faktor, når man eksperimentelt skal undersøge biotilgængeligheden af forskellige synonympræparater og lægemiddelformer.

Måling af virkning 

Mange lægemidler doseres ud fra den virkning, der opnås. Fx doseres lægemidler, der nedsætter blodtrykket, ud fra måling af blodtrykket og antidiabetika ved måling af blodsukkeret.

Gå til toppen af siden

2. Dosis, tid og virkning

Ud over dosis størrelse kan det være relevant at have kendskab til, hvornår virkningen af et lægemiddel indtræder, hvornår eller hvor ofte det skal indgives, og hvornår virkningen er konstant ved gentagen indgift. Disse forhold kan være meget forskellige fra lægemiddel til lægemiddel. Samtidig kan individuelle forskelle i patienternes følsomhed for såvel ønskede som uønskede virkninger være store. Trods det kan der generelt opsættes relationer mellem dosis, tiden og virkningen, som angivet i det følgende.

Plasmakoncentrationen indgår her som en vigtig faktor, idet der i reglen er sammenhæng mellem plasmakoncentration og virkning.

Leveren

Omdannelsen kan finde sted mange steder i organismen, fx i hud, tarmvæg, lungevæv, nyrer, nervevæv og placenta. Det mest betydningsfulde organ er dog leveren. Her findes en lang række enzymsystemer, som varetager omdannelsen af lægemidler.

Leveren gennemstrømmes af blod fra hele organismen, dels via portåren, der fører blodet fra mave‑tarmkanalen til leveren, dels via leverarterien, der fører blod fra det store kredsløb til leveren. Leverens totale gennemblødning er ca. 1,5 l/min. hos en voksen.

Når lægemidler passerer fra blodet over i levercellerne, omdannes de af enzymerne.

Gå til toppen af siden

3. Relation mellem dosis og plasmakoncentration

Lineær sammenhæng

Ved indgift af stigende doser øges plasmakoncentrationen i reglen tilsvarende. På fig. 14 ses, at sammenhængen er lineær, og at fx dobbelt dosis fører til dobbelt plasmakoncentration.

Plasmakoncentrationens afhængighed af dosis

Relation mellem plasmakoncentration og virkning

Sammenhængen mellem plasmakoncentrationen og virkningen skyldes, at koncentrationen af lægemiddel i plasma er afgørende for den terapeutiske effekt. Plasmakoncentrationen må således overskride en bestemt værdi, for at der kan opnås en tilstrækkelig høj koncentration på virkningsstedet, og en terapeutisk virkning kan indtræde. Dobbelt dosis giver dog langtfra altid dobbelt så kraftig eller dobbelt så langvarig effekt (se fig. 15), idet sammenhængen mellem plasmakoncentration og virkning ikke er lineær. Med højere dosis opnås sædvanligvis en kraftigere virkning, men samtidig øges risikoen for bivirkninger.

I enkelte tilfælde behøver der ikke at være sammenhæng mellem plasmakoncentrationen og virkningen af et lægemiddel. Det gælder fx penicillin til behandling af bylder, hvor penicillinet kun vanskeligt trænger ind i det inficerede område. Det er derfor koncentrationen af penicillin i bylden og ikke i plasmaet, der er afgørende for virkningen.

Gå til toppen af siden

4. Relation mellem dosis og virkning

Dosis‑virkningskurver

Sammenhængen mellem dosis og opnået virkning kan ses ved hjælp af dosis‑virkningskurver, fig. 15. Af figuren fremgår, at 1 dosis, fx 1 tablet, giver 55 % af den maksimale virkning hos gennemsnittet af de behandlede patienter. Fordobles dosis, fx fra 1 til 2 tabletter, øges virkningen men ikke til det dobbelte. Gives tredobbelt dosis, fx 3 tabletter, bliver virkningen ikke væsentligt større end ved dobbelt dosis. Kurven flader ud, og yderligere forøgelse af dosis øger næsten ikke virkningen.

Øvre grænse for effekt 

Der findes således en øvre grænse for den terapeutiske virkning. For de fleste lægemidler øges virkningen ikke, når denne grænse er nået, hvorimod risikoen for forgiftning kan øges stærkt.

Gå til toppen af siden

5. Relation mellem dosis, tid og virkning

Terapeutisk interval

I fig. 16 er vist, hvordan plasmakoncentrationen afhænger af forskellige doseringsmåder. Det skraverede område er det terapeutiske interval, som er det område, plasmakoncentrationen skal ligge i, for at der opnås en terapeutisk effekt . Virkningen opnås først, når lægemidlets koncentration er i det terapeutiske interval. Hvis koncentrationen er under området, fås en utilstrækkelig virkning. Er den over området, fås ofte reaktioner på overdosering (det toksiske område).

Fig. 16: Plasmakoncentrationens afhængighed af forskellige doseringsmåder. På figur A-D er angivet 

Terapeutisk indeks

Afstanden mellem terapeutiske interval og toksiske område kaldes terapeutisk indeks, se fig. 17 og er et udtryk for lægemidlets sikkerhedsmargin.

Er afstanden mellem terapeutisk interval og det toksiske område stor, har lægemidlet et højt terapeutisk indeks, og risikoen for overdoseringsreaktioner er ringe. Lægemidler af den type, fx penicillin, kan man tillade sig at overdosere, så man er sikker på at opnå den ønskede virkning.

Omvendt findes der lægemidler med et lavt terapeutisk indeks. Her er afstanden mellem terapeutisk interval og det toksiske område lille, eller eventuelt kan der være overlap mellem de 2 områder. Lithium, digoxin og warfarin eksempler på lægemidler, hvor det terapeutiske indeks er lavt.

Fig.17: Forholdet mellem terapeutisk indeks og toksisk niveau henholdsvis terapeutisk interval

Enkeltdosis

I fig. 16 viser A, at der er givet en enkeltdosis af et lægemiddel, fx 2 tabletter. Efter en vis tid når koncentrationen op i det ønskede område, hvorefter den falder, og man får en kortvarig virkning. Forholdene ved A kan symbolisere enkeltindgift af et sovemiddel, et transportsygemiddel eller et smertestillende middel.

Konstant dosis

I fig. 16 viser B, at der er givet en konstant dosis (det halve af dosis i fig. A) med lige store tidsintervaller. Det kan fx være 1 tablet hver 8. time. Her ses, at plasmakoncentrationen bygges langsomt op. Første dosis giver ikke tilstrækkelig virkning, heller ikke anden dosis, men ved indgift af trejde dosis ligger plasmakoncentrationen inden for det terapeutiske interval. Ved fortsat indgift opnås der ligevægt (steady state), og her elimineres der lige så meget lægemiddel i et dosisinterval, som der absorberes. Hvis dosis er 1 tablet hver 8. time, varer det op imod 1 døgn, før den ønskede virkning indtræder, dvs. virkningen er forsinket. Ved et lægemiddel med mange bivirkninger i behandlingens begyndelse, kan det være en fordel, at plasmakoncentrationen gradvist øges på denne måde.

Støddosis og vedligeholdelsesdosis

Ofte kan man ikke vente på, at virkningen først indtræder på et sent tidspunkt, og her begyndes med en større dosis, støddosis (eller mætningsdosis). Et eksempel er vist i fig. 16 C, hvor man starter med en stor dosis, fx 2 tabletter, og fortsætter med en vedligehol-delsesdosis på 1 tablet med passende tidsinterval, afhængig af stoffets halveringstid. Atosiban, analgetika og antithyreoide midler er eksempler på lægemidler, hvor støddosis indgår i den sædvanlige terapeutiske dosering.

Forkerte doseringer

I fig. 16 D er der vist 2 situationer. I den ene, den fuldt optrukne linie, er dosis for stor eller tidsintervallerne for korte. Stoffet ophobes derved i organismen, og der vil være fare for især de dosisafhængige bivirkninger eller forgiftninger. I den anden situation, den stiplede linie, er dosis for lille eller tidsintervallerne for lange. Det kan betyde, at virkningen bliver utilstrækkelig eller helt udebliver. Sidstnævnte tilfælde kan være resultatet af medicinforsømmelse.

En tilstræbt plasmakoncentration kan opnås ved at dosere et lægemiddel på flere måder. Således kan samme gennemsnitlige plasmakoncentration opnås ved at indgive store doser med lange tidsintervaller eller ved at give små doser med korte intervaller (se fig. 18).

Fig. 18 Plasmakoncentrationens afhængighed af 2 forskellige doseringsmåder

I første tilfælde fås store svingninger i plasmakoncen-trationen (den stiplede linie). I sidste tilfælde fås en mere konstant plasmakoncentration (den fuldt optrukne linie). Hvad der vælges afhænger af det pågældende lægemiddel. For nogle stoffer, fx amiodaron, må man ikke overskride bestemte plasmakoncentrationer, da der kan opstå dosisafhængige bivirkninger. For andre stoffer må man ikke nå under bestemte koncentrationer i plasma, da virkningen herved ophører. Det gælder fx visse antiepileptika eller astmamidler; her foretrækkes ofte at give små doser med korte tidsintervaller. Store doser med lange intervaller i forhold til halveringstiden kan kun gives ved lægemidler, hvor der ikke ses overdoseringssymptomer ved store plasmakoncentrationer eller nedsat virkning ved periodisk lave koncentrationer i plasma. Penicillin er et lægemiddel, der ofte doseres på denne måde.

Gå til toppen af siden