16. Analgetika

1. Stærkt virkende opioider

Gruppen af stærkt virkende opioider omfatter bl.a.pethidin, morphin, methadon og ketobemidon.Gruppen kaldes samlet for opioider, idet de stammer fra opium. Morphins smertestillende effekt har således været kendt og udnyttet i årtusinder i form af opium, der er tørret saft af en valmueart. Opium indeholder ca. 10% morphin, der er det vigtigste virksomme stof heri. De fleste opioider er stærktvirkende, men gruppen omfatter også svagere virkende stoffer fx codein.

Virkemåde

Virkningsmekanismen for stofferne består i, at de ligesom organismens egne smertehæmmende stoffer, endorfiner og enkefaliner, binder sig til opioidreceptorer i centralnervesystemet og stimulerer dem, hvilket giver en kraftig smertelindring. De kaldtes derfor tidligere centraltvirkende analgetika, da centralnervesystemet er deres angrebspunkt. Stoffernes evne til at dæmpe smerte er forskellig både fra stof til stof og fra patient til patient. Ud over selve den smertestillende effekt ændrer stofferne opfattelsen af smerten, idet den bliver mere fjern og diffus. Det skyldes bl.a. at opioider i varierende grad har en beroligende virkning.

Bivirkninger

Almindelige bivirkninger er kvalme og opkastninger. Denne tendens kan modvirkes med kvalmestillende midler. I svære tilfælde forsøges det at skifte præparat. Opioider hæmmer tarmens bevægelser og vandladningsmekanismen, hvorfor forstoppelse og vandladningsbesvær jævnligt forekommer. Ved længerevarende behandling er det sædvanligvis nødvendigt at anvende et peristaltikstimulerende afføringsmiddel, fx picosulfat eller bisacodyl.

Stofferne hæmmer åndedrætscentret. Det bevirker, at morphinstoffer skal gives med forsigtighed til patienter med åndedrætslidelser pga risikoen for hypoxi og til personer, der er påvirkede af alkohol eller sovemidler, da vejrtrækningen i forvejen er besværet. Ved dødeligt forløbende forgiftninger med morphinstoffer er dødsårsagen som regel respirationsstop.

Opioider, især morphin, kan give rødme og hudkløe, som skyldes, at der frigøres histamin i huden. Visse opioider bevirker, at pupillen trækker sig sammen. Det er uden betydning, men kan bruges til at erkende en morphinforgiftning. De fleste mærker også en psykisk virkning i form af en sløvende virkning og tendens til nedsat koncentrationsevne. Derfor er alle præparater med opioider forsynet med advarselstrekant (trafikfare). Almindeligvis opstår bivirkninger lettere hos oppegående patienter end sengeliggende. Det gælder dog ikke forstoppelse og vandladningsbesvær.

Afhængighed

Nogle oplever opstemhed og lystfølelse (eufori), der kan skabe afhængighed af stoffet. Der ses såvel psykisk som fysisk afhængighed. Den psykiske afhængighed optræder som en uimodståelig trang til stoffet, mens den fysiske afhængighed viser sig ved abstinenssymptomer, hvis indgift af stoffet pludselig ophører. På trods af disse risici har man et ret nuanceret forhold til anvendelse og dosering af disse stoffer. Det har nemlig vist sig, at der sjældent ses psykisk afhængighed, når stofferne har været anvendt i smertebehandling på forsvarlig vis. Fysisk afhængighed er derimod almindelig for alle efter nogle ugers forbrug. Afhængigheden opstår især ved ukontrolleret brug, fx i forbindelse med misbrug.

Bivirkningen eufomani behøver man ikke frygte ved den almindelige anvendelse i obstetrikken.

Tilvænning

Tilvænning (toleranceudvikling) til stofferne ses også, hvilket vil sige, at man skal have større og større dosis med kortere tidsintervaller for at få effekt. Der udvikles tolerance både over for den smertestillende effekt og over for nogle af bivirkningerne.

Dosering og lægemiddelform

Stofferne kan indgives oralt, rektalt, parenteralt eller som depotplaster.

Orale doser skal være væsentligt større end parenterale doser for at give samme virkning pga. nedbrydning i tarmslimhinden og ved første passage gennem leveren. Absorptionen fra rektum er næppe større end den fra tarmen.

Opioider doseres forsigtigt til personer med svære leversygdomme og nyrelidelser, da der er risiko for hæmmet nedbrydning og udskillelse.

Hos små børn og ældre ses en øget følsomhed, hvorfor stofferne også her doseres med forsigtighed.

De forskellige stærktvirkende analgetika varierer mht. potens og virkningsvarighed. De nødvendige doser varierer derfor betydeligt fra stof til stof og fra patient til patient. Doseringen af præparaterne indstilles ud fra dette. Præparatvalg afhænger af, om smerten er af akut eller kronisk karakter. Således er stoffer med kort virkning (fx pethidin med virkning i 2-4 timer) uegnede til behandling af kroniske smerter. 

Morphin findes som depottabletter, fx Contalgin. De er velegnede til kroniske smertepatienter, da der kræves færre doseringer. Desuden findes nogle opioider som depotplastre, der ligeledes er velegnede til behandling af kronisk smerte.

Opioider til gravide

Hidtil har opioider ikke været mistænkt for medfødte misdannelser, men inden for de seneste år tyder større studier på en let øget risiko for misdannelser ved brug i tidlig graviditet (11). De bør kun anvendes på streng indikation op til fødslen, da den nyfødte kan få abstinenser. Generelt bør opioider undgås de sidste 2 uger inden forventet fødsel. Ved anvendelse tæt på fødslen bør de kun anvendes under nøje kontrol pga. risikoen for neonatale virkninger, bl.a. respirationsdepression, se afsnittet om pethidin under fødsel.

Hvis der er indikation for behandling med opioid hos gravide med kroniske smerter, bør der anvendes morphin som depotpræparat (8). Risikoen for og sværhedsgraden af eventuelle abstinenssymptomer hos den nyfødte er mere alvorlig, hvis kvinden samtidig med er i behandling med psykofarmaka, bl.a. benzodiazepiner, antidepressiva eller gabapentin (9, 10).

Opioider til ammende

Opioider kan anvendes på tvingende indikation og under omhyggelig observation af barnet, især præmature. Børnene bør specielt observeres for respirationspåvirkning, bradykardi, forstoppelse og sløvhed.

2. Pethidin under fødsel

Opioider, særligt pethidin, blev ofte brugt førhen, men pga. en uhensigtsmæssig bivirkningsprofil samt indføring af fødeepidural, findes det ikke anvendeligt ved en normal fødende, der vurderes at være i aktiv fødsel. I særlige tilfælde, hvor epiduralblokade er kontraindiceret, kan opioider dog benyttes.

Formålet med at give analgetika under fødslen er at lindre smerter og at berolige moderen. Ideelle krav til et analgetikum under fødsel er, at det skal give god smertelindring uden at påvirke veerne og den nyfødte i ugunstig retning. Intet lægemiddel opfylder i dag disse krav.

Standarddosis for pethidin til fødende er her i landet 50-75 mg ved i.m. injektion. Virkningen indtræder efter ca ½ time og er maksimal i løbet af ca 1 time. Virkningen varer 2-4 timer. I visse lande bruges 100-200 mg. Ved i.v. injektion indtræder virkningen i løbet af 5-10 minutter og er maksimal efter ca 20 min.

Ved dårlig veaktivitet i begyndelsen af en fødsel kan pethidin muligvis svække veerne, men senere vil pethidin ikke påvirke fødselsarbejdet i ugunstig retning. Derfor gives pethidin nødigt for tidlig i fødselsforløbet, dvs. veerne skal være etablerede og orificium udvidet 2-3 cm. Pethidin passerer let placenta og findes i næsten samme koncentration i fosterets og moderens blod. En pethidinpåvirket nyfødt kan have dårligt skrig, nedsat respiration, dårlig sutteevne og virke slap, især hvis der er givet pethidin i tidsrummet mellem 1-4 timer før fødslen. Dette besværliggør etablering af amning. Mange mener derfor, at pethidin ikke bør gives, hvis fødslen kan ventes inden for de næste 4 timer. I praksis gives pethidin sjældent til flergangsfødende med gode veer eller til førstegangsfødende, hvor orificium er større end 5-6 cm. Endvidere gives pethidin med forsigtighed ved truende for tidlig fødsel.

Stærktvirkende opioider bør almindeligvis ikke anvendes som smertelindring til fødende stofmisbrugere, da de vil have brug for meget store doser for at opnå smertelindring. Effekten på barnet kan gøre det vanskeligt at observere for abstinenssymptomer i nyfødthedsperioden.

Muligvis kan omdannelsesprodukter af pethidin, fx norpethidin også have en respirationsnedsættende effekt hos den nyfødte, dog svagere end selve pethidin. Pethidins halveringstid hos moderen er ca. 3 timer. Det er altså ret hurtigt elimineret fra organismen. Hos fødende kan halveringstiden for opioider være lidt kortere. Hos nyfødte er halveringstiden noget længere, men kan variere meget. For norpethidin er halveringstiden hos moderen 15-20 timer og ca. 63 timer hos den nyfødte, men med store variationer. Udskillelsestiden kan altså være meget lang hos nyfødte, i praksis 3-6 dage for pethidin. De neonatale virkninger kan vedvare op til 2 dage efter fødslen (1,4).

Indtræder fødslen uventet før det forventede tidspunkt, kan pethidins og norpethidins virkninger på den nyfødte ophæves med antagonisten naloxon, der ophæver alle opioiders virkninger.

Opioider kan forsinke tømningen af ventriklen, hvilket kan være et problem, hvis der under fødslen skal foretages akut sectio.

Andre stærktvirkende analgetika er også blevet benyttet, bl.a. morphin. Det har en lidt længere virkningstid end pethidin. Efter i.m. injektion er virkningvarigheden 4-5 timer. Ligesom pethidin har også morphin en ret kort halveringstid, 2-3 timer hos moderen, og den kan ligesom petidin være lidt kortere hos fødende. Bivirkningerne for pethidin og morphin er ens, men måske giver pethidin mindre forstoppelse og urinretention end morphin. Kløe kan være mere almindelig efter morphin.

Der er rejst tvivl om den analgetiske effekt af morphin og pethidin over for fødselssmerter. En svensk undersøgelse (2) har ikke kunnet påvise nogen smertestillende effekt af disse 2 opioider ved fødselssmerter. Begge stoffer virkede sederende og virkede udmærket ved angst og generelt ubehag. Pethidin gav oven i købet en vis opstemthed. Efter denne undersøgelse er der derfor en vis uenighed om berettigelsen af opioider under fødslen, også pga. de neonatale bivirkninger. Men den praktiske erfaring med fx pethidin viser at det ofte hjælper i fødselsarbejdet ved at blødgøre et stramt orificium. Hvorvidt dette er resultatet af den smertestillende effekt, som også ses ved epidural blokade, er svær at afgøre.

I modsætning til andre opioider har pethidin sandsynligvis en spasmolytisk effekt.

3. Naloxon

Indtræder fødslen før det forventede tidspunkt, kan opioiders virkninger på den nyfødte ophæves med modgiften (antagonisten) naloxon, der ophæver alle opioiders virkninger. Stoffet har ikke selv nogen morphinvirkning. Det gives sædvanligvis i.v. i navlesnoren, dosis er 10 mikrogram pr. kg legemsvægt (barn). Herved indtræder virkningen i løbet af 1-3 minutter. Virkningen er maksimal efter ca. ½ time og varer i 1-4 timer, afhængig af dosis og indgiftstidspunkt for pethidin eller morphin.

Hvis i.v. indgift i navlevenen ikke er mulig, kan naloxon gives ved i.m. injektion til barnet, dosis er her 60 mikrogram pr. kg (barn). Hvis blodcirkulationen er normal, indtræder virkningen i løbet af 5-15 minutter og er maksimal efter ca. 1 time, men kan være noget forsinket pga vasokonstriktion eller forstyrret perifer cirkulation. Virkningsvarigheden er noget længere end efter i.v. indgift.

Ovennævnte doser forventes at kunne ophæve virkningen af ca. 10 mg morphin eller 100 mg pethidin. Ved manglende effekt eller ved ny respirationsdepression kan dosis af naloxon gentages. Det gives da ved i.v. eller i.m. injektion. Halveringstiden for naloxon er hos voksne ½-1½ time og hos nyfødte 2½-3½ time, altså relativt korte halveringstider, men hos præmature kan halveringstiden være betydelig længere. Ved oral indgift af naloxon opnås næsten ingen virkning, da naloxon nedbrydes for hurtigt ved den første passage gennem leveren efter absorption.

Naloxon bør ikke gives til nyfødte af stofmisbrugere, da der i så fald er fare for abstinenssymptomer hos den nyfødte.

ller gabapentin (9, 10).

Bivirkninger

Gives naloxon til personer (nyfødte eller voksne), der ikke er påvirkede af opioider, er der set følgende bivirkninger efter i.v. injektion: arytmier, hypertension, hjertestop, cerebrale aneurismer og lungeødem. Disse birkninger kan være sekundære til en øget frigørelse af adrenalin som følge af blokering af opioidreceptorerne. Der er ikke beskrevet bivirkninger efter indgift til opioidpåvirkede nyfødte. Derfor bør naloxon kun anvendes, hvor der foreligger en klinisk påvirkning af den nyfødte, og ikke gives rutinemæssigt til nyfødte, hvis mødre har fået pethidin eller morphin under fødslen. Endvidere bør naloxon kun undtagelsesvis gives til den fødende. Det er usikkert, hvor meget naloxon der passerer placenta og derved kommer den nyfødte til gavn. Desuden vil den beroligende og smertestillende virkning ophæves hos den fødende.

Nyfødte, der har fået naloxon, skal observeres, indtil de har været uden symptomer på pethidin eller morphinpåvirkning i mindst 6 timer efter sidste naloxonindgift. Det skyldes, at pethidin, norpethidin og morphin udskilles langsomt hos nyfødte, og at virkningstiden er kort for naloxon (4).

4. Narkomani og graviditet

Også hos stofmisbrugere menes opioider ikke at give misdannelser. Afhængighed af narkotika indebærer dog risiko for medfødte hjerneskader i forskellig grad pga. iltmangel hos fostret, som opstår ved abstinenser intrauterint.

Abstinenssymptomer hos nyfødte er et alvorligt problem, der optræder hos ca. 60% af børnene. Hyppigheden og symptomer afhænger af misbrugets varighed under graviditeten og af dosernes størrelse. Symptomerne debuterer som regel i løbet af de første 24 timer, men kan i nogle tilfælde først ses i 1-3 dage efter fødslen. Abstinenssymptomerne kan vare fra få timer til flere uger.

Symptomer skyldes som regel påvirket centralnervesystem og kan være irritabilitet, uro, skrig med øget muskelspænding, sitren og evt kramper. Som regel er det autonome nervesystem også påvirket bl.a. i form af tåreflod, nysen, svedtendens, forhøjet legemstemperatur og hurtigt åndedræt. Mave-tarmsymptomer med stort suttebehov, opkastning, diare og manglende vægtøgning ses ofte.

Abstinenssymptomerne medfører ikke risiko for varige fysiske skader, men der kan være risiko for psykologisk betinget fejludvikling pga. forstyrrelser i barnets kontakt- og samspilsevne.

Ved ubehandlet abstinens kan mortaliteten være stor hos nyfødte. Kortvarige og meget milde symptomer kræver næppe behandling. Men de fleste er enige om, at medikamentel behandling er nødvendig, hvis barnet mellem måltiderne ikke bliver rolig ved at blive taget op, vugget, kælet for eller snakket med. Mange behandlingsmetoder er forsøgt, men de bedste resultater opnås med Fenemal (phenobarbital), morphin og Opium dråber. Doseringen styres efter symptomerne, og man må regne med en relativt høj dosering i forhold til det, som er sædvanligt i nyfødthedperioden. Intravenøs væsketerapi kan også komme på tale.

ler gabapentin (9, 10).

Afgiftning i graviditeten

Ubehandlet afhængighed hos moderen vil betyde perioder med overdosering og underdosering med abstinenssymptomer. Disse udsving i moderens blodkoncentration medfører vekslende grader af iltmangel hos fostret. Det øger risikoen for iltmangelbetingede tilstande, fx fosterdød, hjerneskade og væksthæmning. Derudover kan abstinenser hos den gravide føre til alvorlige graviditets- og fødselskomplikationer, såsom placentaløsning, for tidlig fødsel, vandafgang mm. Derfor skal en nedtrapning hos en gravid altid foregå langsomt og tilrettelægges, så der ikke forekommer overdosering, eller der udløses abstinenssymptomer (3).

5. Sammenfatning og referencer

Sammenfatning

Bivirkninger af opioider er bl.a kvalme, opkastning, svimmelhed, vandladningsbesvær, forstoppelse, respirationshæmning og eufori.

Risikoen for afhængighed og tilvænning må ikke medføre, at stærke smerter underbehandles. I øvrigt er risikoen for eufomani hos smertepatienter meget lille.

Hvis opioider gives under fødslen, bør pethidin eller morphin ikke gives for sent , da den nyfødte i så fald kan være alvorlig påvirket, hvilket kan vise sig ved respirationsdepression, dårligt skrig og sløvhed.

Opioiders virkninger kan ophæves med modgiften naloxon, der kan gives i navlevenen. Naloxon bør kun gives til nyfødte, der er påvirket af opioider og ikke forebyggende.

Medfødte misdannelser synes ikke at være hyppigere ved indtagelse af opioider under graviditeten.

Abstinenssymptomer ses ofte hos nyfødte børn af mødre, der er afhængige af narkotika. Behandling af disse børn med morphin, opium dråber og/eller Fenemal er ofte nødvendig.

Referencer

1. Kanto ,J.: Risk-benefit assessment of anaesthetic agents in the puerperium. Drug Safety 1991, 6, 285-301.

2. Olofsson, C et al: Lack of analgesic effect of systemically administered morphine or pethidine on labour pain. Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1996, 103, 968-972.

3. Olofsson, M.: Alkohol, narkotika og andre rusmidlers betydning for børns udvikling. Lægemagasinet 1998, 2, 15-16.

4. Svane, D. & Nielsen, J.D.: Anvendelse af naloxon (Narcanti) til den nyfødte, efter maternel analgesi med petidin. Ugeskr.Læg. 1988, 150, 3035-3038.

5. Dahl, V. : Medikamentell smertelindring ved fødsel. Tidskr. Nor. Lægeforen. 2002, 122, 1688-1690.

6. Nørgaard, M. et al: Birth and neonatal outcomes following opioid use in pregnancy: A danish population-bases study. Substance abuse: Research and treatment. 2015: 9 (S2) 5-11.

7. Haastrup, M.B.: Smertestillende medicin til gravide. Rationel Farmakoterapi, nr 5, 2016 Irf.dk.

8. Albertsen,T.L. et al: Kroniske smerter -kvinder, der planlægger graviditet. Md.skr.prakt.lægeg. 2017, august.

9. Huybrechts,K,F, et al: Risk of neonatal drug withdrawal after intrauterine co-exposure to opioids and psychotropic medications: cohort study. BMJ 2017;358:j3326.

10. Patrick,S.W.: Prescribing opiods and psychotropic drugs in pregnancy. BMJ 2017;358:j3616.

11. Bateman,B.T. et al: Association of first trimester prescription opioid use with congenital malformations in the population based cohort study. BMJ 2021;372:n102.