2.3 Absorption

1. Membranpassage

For at et lægemiddel kan komme fra absorptionsstedet til blodbanen, må stoffet passere en række cellemembraner, fx i tarmslimhinde, bindevæv og blodkapillærer. 
Det samme gælder, når lægemidlet skal fordeles i organismen. Her skal det passere kapillærmembranen, dvs den membran der adskiller blodet og vævsvæsken, for at komme hen til virkningsstedet. Endvidere skal lægemiddelstoffet i forbindelse med eliminationen passere membraner i nyrerne.

2. Cellemembranens opbygning

Cellemembranen er opbygget af et indre og et ydre proteinlag, der omgiver et dobbelt lipidlag (fig. 2).

Fig.2: Membranpassage

3.Transport gennem membraner

Transporten gennem membraner er forskellig, afhængig af lægemidlets egenskaber. Der findes tre transportformer (fig. 2):

• Diffusion
• Filtration
• Specialiseret transport

Diffusion

Diffusion er transport af et stof fra et sted med højere koncentration til et sted med lavere koncentration. Transporten er passiv og kræver derfor ingen energi.
Diffusion er den transportform, der har størst betydning, ikke blot for absorptionen, men også for den øvrige transport af lægemidler i organismen.
Transport over en cellemembran kræver, at lægemidlet både er vandopløseligt og fedtopløseligt. For at komme igennem proteinlaget skal lægemidlet være vandopløseligt, mens selve transporten gennem den lipidholdige cellemembran kræver, at lægemidlet er lipidopløseligt. Generelt gælder, at jo mere lipidopløseligt et stof er, jo hurtigere foregår transporten.

Filtration

Filtration er en passiv transport, der sker gennem vandfyldte porer i cellemembranen, oftest væskefyldte proteinkanaler.
Transporten af et stof ved filtration sker fra et sted med højere koncentration til et sted med lavere koncentration, men trykforskelle over membranen spiller også en rolle. Filtration har størst betydning for uorganiske ioner og små organiske molekyler, idet de fleste lægemidler består af store molekyler, der kun vanskeligt passerer porerne. Porestørrelsen kan dog variere fra væv til væv. I nyrernes glomeruli og tubuli er porerne fx så store, at lægemidler kan udskilles ved filtration. For lægemidler udskillelse i modermælk er filtration en almindelig transportform.

Specialiseret transport

Specialiseret transport sker ved, at stoffet bindes til et transportprotein på den ene side af membranen og frigøres på den anden side (se fig. 3). Transporten er specifik, idet de forskellige transportproteiner er specialiserede, så de kun binder sig til et bestemt stof eller stofgruppe. Transporten kan være passiv (foregå fra højere koncentration til lavere koncentration) eller aktiv (gå fra en lavere koncentration til en højere koncentration). Transportproteiner, der aktivt kan transportere stoffer, kaldes også for pumper. Den aktive transport kræver energi, som leveres fra forskellige kemiske processer i celler.

Fig. 3 Specialiseret transport. a.)Transportprotein, lokaliseret til cellemembranen. b.)Det stof, der transporteres, bindes til transportproteinet på den ene side af membranen. c.) Stoffet, der transporteres, frigøres på den anden side af membranen.

Specialiseret transport benyttes fortrinsvis af lægemidler, der i opbygning ligner fysiologiske stoffer, fx methyldopa, steroider, vitaminer og jern.

Gå til toppen af siden

1. Lægemidlets fysiske/kemiske egenskaber

For at et lægemiddel kan komme fra absorptionsstedet til blodbanen, må stoffet passere en række cellemembraner, fx i tarmslimhinde, bindevæv og blodkapillærer. 
Det samme gælder, når lægemidlet skal fordeles i organismen. Her skal det passere kapillærmembranen, dvs den membran der adskiller blodet og vævsvæsken, for at komme hen til virkningsstedet. Endvidere skal lægemiddelstoffet i forbindelse med eliminationen passere membraner i nyrerne.

Opløselighed

For at et lægemiddel kan absorberes kræves, at det både er vand‑ og lipidopløseligt. Lægemidlet skal sædvanligvis foreligge i opløst form for at kunne absorberes. For orale lægemidler betyder det, at det aktive stof skal kunne opløses i det vandige spyt, mave‑ eller tarmsaft. Vandopløseligheden er altså en forudsætning for, at lægemidlet kan opløses i biologiske væsker og derigennem nå hen til lipidlaget i cellemembranerne. Lipidopløseligheden er en forudsætning for, at stoffet kan passere igennem membranerne og nå ind i blodbanen.

Koncentration af frit lægemiddel

Jo højere dosis jo større er koncentrationen af frit opløst lægemiddel, og desto større er absorptionshastigheden. Det skyldes, at diffusionen gennem membranen forløber hurtigere, jo større koncentrationen er af lægemidlet. Tungtopløselige stoffer absorberes derfor betydeligt langsommere end letopløselige. For tungtopløselige stoffer er tillige partikelstørrelse og formen på partiklerne afgørende for opløsningshastigheden og dermed for absorptionshastigheden.

2. Farmaceutisk formulering og administrationsmåde 

Administrationsmåde

Absorptionen af et lægemiddelstof kan variere betydeligt med den måde lægemidlet administreres på. Både absorptionshastigheden og absorptionsfraktionen er i reglen større ved parenteral end ved oral indgift. Således vil hele den indgivne dosis sædvanligvis absorberes, når den indgives parenteralt, mens den ofte vil være ufuldstændig fra mavetarmkanalen. Det skyldes bl.a. fordøjelsessekreternes påvirkning af lægemidlet, og at enzymer i tarmslimhinden nedbryder lægemidlet. Se senere under første-passage metabolisme side.

3. Den person. der indtager lægemidlet

Flere af de faktorer, der har betydning for absorptionen, er knyttet til den person, der indtager lægemidlet.

Forstyrrelser i mave‑tarmkanalen 

Forstyrrelser i mave-tarmkanalens funktioner, fx opkastning og diaré, kan influere på absorptionen af orale lægemidler. Erfaringer viser dog, at en diaré skal være ret udtalt, før den får alvorlig betydning for absorptionen.

Kvalme og indtagelse af visse lægemidler (fx antikolinerge midler) nedsætter mavesækkens tømningshastighed. Det medfører, at absorptionshastigheden bliver dårligere, men ikke nødvendigvis, at absorptionsfraktionen nedsættes. 

Nogle lægemidler kan øge tømningshastigheden af mavesækken, fx metoclopramid, som anvendes til kvalme og for at muliggøre en oral absorption af andre lægemidler hos personer med kvalme, fx migræne.

Flere lægemidler samtidig

Når flere lægemidler indtages samtidig eller i nær tilslutning til hinanden, kan de påvirke hinandens absorption. Som eksempel kan nævnes, at absorptionen af jern nedsættes væsentligt, når patienten samtidig indtager fx syreneutraliserende midler. Det skyldes, at jernsalte bindes til de basiske indholdsstoffer i syreneutraliserende midler.

Lægemidler og føde

Samtidig indtagelse af føde vil ofte forsinke absorptionen, da en del af lægemiddelstoffet kan bindes til fødebestanddele, fx kan fibre vedhæfte (adsorbere) lægemidler. Der findes dog også eksempler på det modsatte, hvor indtagelse af føde gør absorptionshastigheden bedre (se afsnittet om Lægemidler og føde).

Overfladeareal

Absorptionsoverfladens areal har stor indflydelse på absorptionshastigheden. Jo større overflade, jo bedre kontakt har lægemiddelstoffet med cellemembranen, og jo hurtigere forløber absorptionen.

Blodgennemstrømning

Blodgennemstrømningen har også betydning for absorptionshastigheden. Jo større blodgennemstrømningen er igennem det væv, hvorfra lægemidlet skal absorberes, jo hurtigere foregår absorptionen. Det er især relevant for parenterale lægemidler og vil blive berørt senere.

4. Absorptionssteder

I det følgende gennemgås nogle af de mest almindelige absorptionssteder, når en systemisk virkning ønskes. Det gælder for:

• Orale lægemidler
• Raktale lægemidler
• Parenterale lægemidler andre lægemidler

Absorption af orale lægemidler

Mundhulen

Orale lægemidler kan absorberes allerede fra mundhulens slimhinde, ment udnyttes kun ved formulering af få stoffer. Det skyldes dels, at overfladearealet i munden er lille, dels at de fleste lægemidler kun opholder sig kort tid i mundhulen, inden de føres videre til mave‑tarmkanalen (fig. 4).

Mundhulens slimhinde er rig på blodkar og har derved en rigelig blodgennemstrømning. Det medfører, at de lægemidler, der er i stand til det, vil absorberes hurtigt herfra. Med blodet føres lægemidlet gennem øvre hulvene direkte til hjertet og videre ud i blodkredsløbet. Lægemidler, der absorberes fra mundhulen, undgår således at passere leveren, hvor de evt. vil nedbrydes, inden de transporteres ud til virkningsstederne.

Glycerylnitrat (nitroglycerin) er et eksempel på et stof, der absorberes fra mundhulens slimhinde. Årsagen er bl.a., at stoffet er udpræget lipidopløseligt. Endvidere er stoffet så potent, at der kun skal absorberes relativt få molekyler, for at der opnås en terapeutisk effekt.

I spiserøret finder der ingen absorption sted.

Ved brug af forskellige administrationsveje og lægemiddelformuleringer udnyttes forskellige steder i organismen, hvorfra lægemidler kan absorberes. FormuleringDen farmaceutiske formulering af et lægemiddel har stor indflydelse på absorptionen, idet absorptionsforholdene ikke er ens i de forskellige lægemiddelformer. Som eksempel kan nævnes, at lægemidler på opløst form (miksturer, opløsninger, brusetabletter) oftest vil absorberes hurtigt og optimalt. Lægemidler i fast form (tabletter, kapsler, granulater) skal derimod frigøres fra hjælpestofferne og opløses, før absorptionen kan finde sted.

	Mundhule	Mavesæk	Tyndtarm	Tyktarm
Ca. overflade i m2	0,02	0,05-1	100-200	1-2
Ca. opholdstid	få sekunder	minutter – 7 timer	3-8 timer	10-20 timer

Fig.4: Overflade og opholdstid for lægemidler i fordøjelseskanalen

Mavesækken

Mavesækkens overfladeareal er relativt lille (fig. 4), og absorptionen herfra er normalt af mindre betydning. Passagetiden for lægemidler kan variere fra nogle minutter til mange timer. Fx vil et lægemiddelstof nå tarmen hurtigere, når det administreres som brusetablet end som enterotablet. Det skyldes, at væske til stadighed passerer fra mavesækken ud i tolvfingertarmen, medens faste stoffer tilbageholdes ved den nederste lukkemuskel (pylorus) og tømmes periodisk ud i tarmen sammen med bearbejdet føde.

Alkohol og acetylsalicylsyre er eksempler på nogle af de få stoffer, der absorberes fra mavesækken.

Tolvfingertarm og tyndtarm

Langt de fleste lægemidler, der indgives oralt, absorberes fra tolvfingertarm og tyndtarm. Både tolvfingertarmens og tyndtarmens slimhinde er stærkt foldet og forsynet med villi (tarmtrævler). Absorptionsoverfladen er derfor meget stor (fig. 4). Hver enkelt villus er bevægelig og indeholder blodkapillærer. Peristaltiske bevægelser bringer lægemidlet i god kontakt med tarmslimhinden og fremmer derved absorptionen. 

Når lægemidlet er absorberet, føres det via portåren, der samler al blod fra mave‑tarmkanalen, til leveren. Lægemidler, der absorberes fra tarmen, må altså passere leveren, inden de via blodkredsløbet når ud til de væv eller organer, der skal påvirkes.

Første-passage metabolisme

Leveren omdanner de fleste lægemidler til farmakologisk inaktive forbindelser, dog med forskellig hastighed. Nogle lægemidler omdannes så hurtigt, allerede første gang de passerer leveren (første-passage metabolisme), at der kun er en ringe mængde eller slet intet aktivt lægemiddel til rådighed for organismen efter første leverpassage.

Dette gælder for lægemidler, der absorberes fra mave-tarmkanalen, idet de bliver ført til leveren med portåreblodet. Dvs. de får en tidlig omdannelse i leveren, inden de føres ud i det store blodkredsløb. 
Desuden kan nogle lægemidler tillige have første-passage metabolisme via enzymer i fordøjelsessekreter og i tarmens slimhinde.

Første-passage metabolisme undgås ved parenteral og sublingual (under tungen) indgift, ved absorption gennem huden eller næsen samt til en vis grad også ved rektal indgift. Den endelige nedbrydning i leveren under lægemiddelstoffets elimination, undgår sådanne lægemidler naturligvis ikke. 
Et eksempel på et lægemiddel med udtalt første-passage metabolisme er morphin, hvor der skal gives en meget større dosis oralt end parenteralt ved injektion. Andre eksempler er testosteron og glycerylnitrat.

Figuren viser, hvordan forskellige former for indgift undergår første-passage metabolisme.

Tyktarm

Oralt indgivne lægemiddelstoffer, som ikke absorberes fuldstændigt i maven og tyndtarmen, kan ofte absorberes fra tyktarmen. Lægemiddelstoffer, der ikke absorberes, udskilles med fæces. Generelt tilstræbes dog, at hele dosis absorberes, inden den når tyktarmen. Eksempler på lægemidler, der absorberes ufuldstændigt, er ampicillin og jernpræparater. Visse depotpræparater udnytter foruden tyndtarmen også tyktarmens slimhinde som absorptionssted.

Plasma-koncentrationskurve

Fig. 5 illustrerer et oralt lægemiddels absorption fra tarmen og dets udskillelse gennem nyrerne.

Fig.5: Samtidige lægemiddelkoncentrationer i tarm, blod og urin

De tre kurver i fig. 5 viser koncentrationen af lægemidlet i henholdsvis tarmen (brun), blodet (rød) og urinen (gul) efter oral indgift af en enkelt dosis. Alle tre kurver starter på samme tidspunkt. I begyndelsen, dvs. lige efter indtagelsen af lægemidlet, er koncentrationen i tarmen stor, men lav i blod og urin. Efterhånden som lægemidlet absorberes, falder koncentrationen i tarmen og stiger i blodet. Når blodet strømmer gennem nyrerne, udskilles lægemidlet og dets omdannelsesprodukter med urinen; i starten i en lav koncentration, men efterhånden i stadigt større mængder.

Den røde kurve kaldes en plasmakoncentrationskurve, idet den illustrerer koncentrationen af et lægemiddel i blodet og dermed plasma på forskellige tidspunkter. Kurven fremkommer ved, at der med passende tidsintervaller udtages blodprøver fra en patient, der har indtaget en enkelt dosis lægemiddel. Lægemiddelindholdet i blodet bestemmes ved analyser, og værdierne indtegnes i et koordinatsystem.

Plasmakoncentrationskurven giver et indtryk af den hastighed, hvorved lægemidlet absorberes og elimineres. I den opadstigende del af kurven absorberes der mere lægemiddel pr. tidsenhed, end der elimineres. Ved kurvens toppunkt forløber de to processer med samme hastighed, og i den nedadgående del er eliminationshastigheden større end absorptionshastigheden. Plasmakoncentrationskurven er således et resultat af de to modsatrettede processer, absorption og elimination, der finder sted samtidig. Kurven skal altså ikke fortolkes sådan, at absorptionen alene finder sted under den opadstigende del af kurven og er afsluttet på toppen, hvorefter eliminationen begynder.

En række lægemidler kan ikke administreres oralt; enten fordi de ødelægges af ventriklens saltsyre (fx benzylpenicillin), af fordøjelsessekreternes enzymer (fx insulin), absorberes dårligt, (fx heparin) eller har en stor første-passage metabolisme (fx progesteron). Disse lægemidler kan i stedet administreres rektalt eller parenteralt.

Absorption af rektale lægemidler

Rektum

Ved rektal administration, fx suppositorier, fungerer den nederste del af rektums slimhinde som absorptionssted. Når lægemidler absorberes herfra, føres størstedelen direkte ud i kredsløbet uden om leveren. Herved vil lægemidler med stor første-passage metabolisme ikke i så høj grad blive nedbrudt ved første passage gennem leveren.

Absorptionen fra rektum er ofte ufuldstændig. Desuden kan både absorption og første-passage metabolisme variere fra person til person. Det skyldes, dels at venerne i rektum kan have et varieret forløb, dels at rektalt indgivne lægemidler placeres forskelligt i rektum og endelig, at rektalslimhinden har en ringe overflade.

Absorption af parenterale lægemidler

De tre vigtigste administrationsveje ved parenteral indgift er intravenøs injektion, subkutan injektion og intramuskulær injektion.

Intravenøs

Ved intravenøs injektion injiceres lægemiddelstoffet i en vene og dermed direkte i det cirkulerende blod. Der bliver derfor ikke tale om nogen absorptionsproces.

Sunkutan

Ved subkutan injektion anbringes lægemidlet i det løse bindevæv og fedtvæv under huden. Når lægemiddelstoffet er injiceret, skal det diffundere gennem dette væv for at blive absorberet gennem blodkapillærerne. Efter absorptionen fordeles lægemidlet med det cirkulerende blod, hvorfra det når ud til virkningsstederne.

Intramuskulær

Ved intramuskulær injektion anbringes lægemidlet i muskelvævet. I musklerne er blodgennemstrømningen meget større end i underhuden. Det bevirker, at absorptionshastigheden er større ved intramuskulær end ved subkutan injektion.

På fig. 6 ses plasmakoncentrationskurverne efter indgift af samme dosis lægemiddel, indgivet intravenøst (i.v.), intramuskulært (i.m.), subkutant (s.c.) og oralt/peroralt (p.o.).

Fig.6: Lægemiddelkoncentrationer i plasma efter intravenøs, intramuskulær, subkutan og oral(peroral) administration

Figuren viser tydeligt, at administrationsmåden har betydning for plasmakoncentrationskurvens forløb.

Absorptionshastighederne kan vurderes ud fra hældningen af den opadstigende del af kurverne; jo mere stejlt dette stykke er, jo hurtigere foregår absorptionen. Ved at sammenligne kurverne ses, at lægemidlet absorberes hurtigst, når det indgives intramuskulært, jvf. den store blodgennemstrømning i musklerne. Den langsomste absorption sker ved oral indgift, hvor lægemidlet først skal transporteres til tyndtarmen og frigøres fra hjælpestofferne, før det kan absorberes.

Virkningen af et indgivet lægemiddel følger oftest plasmakoncentrationskurvens forløb. Ud fra figuren kan derved ses, at den måde, lægemidlet indgives på, har betydning for, hvor hurtigt effekten af et lægemiddel indtræder, samt effektens intensitet og varighed.

Maksimum plasmakoncentration

Efter intravenøs injektion nås maksimum i plasmakoncentration umiddelbart efter indgiften. Efter intramuskulær injektion varer det i reglen 10‑60 minutter, efter subkutan injektion ofte over 1 time, og efter oral administration varer det endnu længere tid, før maksimum nås. Virkningen indtræder dog før maksimum nås. For intramuskulær injektion indtræder virkningen efter 3‑10 minutter for flere lægemidler, mens mange lægemidler efter subkutan injektion opnår maksimal plasmakoncentration efter 5‑15 minutter. Endvidere ses det, at virkningen efter oral indgift holder længere end ved de øvrige administrationsmåder.

Absorptionshastighed

Absorptionshastigheden ved subkutan og intramuskulær injektion kan øges ved at massere indstiksstedet eller bevæge den muskel, man har givet injektionen i. Herved udvider de perifere kar sig, og blodmængden, der passerer igennem absorptionsstedet, øges.

Forsinket absorption

I visse tilfælde kan det være en fordel, at absorptionen af et parenteralt lægemiddel forsinkes. Det gælder fx for lokalanalgetika til injektion, der anvendes til at bedøve en muskel eller en nerve.

Her ønsker man ofte at forøge dybden og varigheden af bedøvelsen eller at fremkalde et blodfattigt område, som kan være en fordel, fx ved en pudendusblokade. Disse ting kan opnås ved at tilsætte karsammentrækkende stoffer (vasokonstriktorer), fx adrenalin, til injektionsvæsken. Disse stoffer nedsætter blodgennemstrømningen på injektionsstedet og forlænger absorptionen af lægemiddelstoffet. Herved opnås en høj koncentration af det bedøvende stof gennem længere tid i det aktuelle område. Endvidere giver den forsinkede absorption en lavere maksimalkoncentration af lægemiddelstoffet i blodet og dermed en mindre risiko for toksisk virkning.

Andre absorptionssteder

Ovenfor er nævnt de mest almindelige steder for lægemidler, hvorfra der finder absorption sted.

Herudover findes en lang række andre steder, som kan absorbere i den menneskelige organisme, fx lungerne, huden, næsen, vagina og konjunktivalsækken i øjet.

Disse steder udnyttes dog oftest til lokal virkning af lægemidler, og en absorption med deraf følgende risiko for en systemisk virkning, er derfor uønsket.

Lungerne kan benyttes til absorption af anæstesimidler til inhalation, hvorved der opnås en systemisk virkning.

Huden anvendes til absorption af forskellige lægemidler til systemisk brug, fx med indhold af glycerylnitrat, estradiol og nicotin. Ved absorption gennem huden undgås første-passage metabolisme. Det gør, at man med nogle præparater kan opnå den samme effekt med en mindre mængde lægemiddelstof end med tabletpræparater, fx estradiol, hvorved leveren belastes mindre i omsætningen af lægemiddel.

Næsen anvendes til absorption af forskellige hormonpræparater til systemisk brug, fx med indhold af oxytocin og triptaner. Biotilgængeligheden for disse nasale lægemidler er større end for orale lægemidler. Det skyldes, at lægemiddelstofferne undgår nedbrydning af mave-tarmkanalens enzymer, og at første-passage metabolisme i leveren undgås.

Næsen anvendes endvidere til absorption af stoffer, hvor der ønskes en høj plasmakoncentration, fx nicotin.

Gå til toppen af siden