Indhold
Farmakodynamik
Farmakodynamik – lægemidlers virkningsmekanisme
Hovedvirkning
Ved et lægemiddels hovedvirkning menes den virkning, der danner grundlag for den terapeutiske anvendelse. Hovedvirkningen giver ofte navn til den gruppe, lægemidlet tilhører ‑ fx blodtryksnedsættende midler, antidepressiva eller kvalmestillende midler. Et lægemiddel kan tilhøre flere forskellige grupper, hvis det har mere end en hovedvirkning. Fx har paracetamol både en smertestillende og en febernedsættende virkning.
Virkningssted
For at forstå et lægemiddels virkningsmekanisme må man kende virkningsstedet, dvs. det sted i organismen, hvor lægemidlet udøver sin effekt. Generelt ved man, hvilke organer det virker på. Derimod kender man ikke altid de steder i organernes celler, som påvirkes af lægemidlet. For mange lægemidler er der kun opstillet hypoteser.
Et eksempel på en lægemiddelgruppe, hvor man har et nøjere kendskab, er orale antidiabetika, fx metformin. Det sænker blodsukkeret ved at øge følsomheden for insulin i cellerne.
1. Virkningsmekanismer ved receptorer
Lægemidlet udøver oftest sin virkning ved at påvirke bestemte celler i organismen via et proteinmolekyle, som kaldes en receptor. Receptoren ligger sædvanligvis på cellemembranen, men den kan også være anbragt inde i cellen. I organismen findes receptorer, der påvirkes både af kroppens egne stoffer (fx hormoner og nervesystemets transmittere) og af læge-midler. Når receptorerne påvirkes, opnås en bestemt veldefineret fysiologisk eller farmakologisk effekt.
Receptorerne findes i flere typer, hvor hver receptortype er specifik for et bestemt stof eller stofgruppe. Fx findes der særlige progesteron-receptorer, der påvirkes af hormonet progesteron.
Agonist
Nogle stoffer bindes til receptorer og udløser derved en effekt. Et sådant stof kaldes en agonist. Det kan være fysiologiske stoffer, fx histamin eller adrenalin, eller farmakologiske stoffer, fx salbutamol (beta-2-stimulerende stof).
Antagonist
Andre stoffer sætter sig på receptorerne og blokerer, så bestemte stoffer ikke kan stimulere dem. Disse kaldes antagonister. Som eksempler kan nævnes antihistaminer og atosiban. Betegnelsen antagonist anvendes også for lægemidler, der hæmmer virkningen af andre stoffer, uden at det nødvendigvis sker via blokering af receptorer, fx indometacin, som virker vehæmmende ved at hæmme de enzymer, som er ansvarlig for produktion af prostaglandiner. Betegnelsen antidot (= modgift) bruges ofte synonymt med antagonist. Ses ofte anvendt om stoffer, der bruges til behandling af overdoseringsreaktioner eller forgiftninger.
Fig.19: Virkningsmekanisme for agonist og antagonist
Salbutamol
Astmamidlet og vehæmmeren salbutamol er et eksempel på et lægemiddel, der virker ved at stimulere beta-2-receptorer, der både findes i den glatte muskulatur i bronkierne og uterus. Herved afslappes muskulaturen i bronkierne, der udvides. Stoffet siges at have en bronkiedilaterende virkning. Ved væsentlig større doser afslappes ueterusmuskulaturen og dermed svækkes eller hæmmes veer.
Antallet og følsomheden af receptorer er ikke konstant, men ændres enten spontant eller som svar på ydre påvirkninger. Hvis receptoren konstant stimuleres med en agonist, kan antallet af receptorer nedruleres eller følsomheden kan falde. Omvendt kan konstant påvirkning med en antagonist, kan cellerne reagere med en opregulering af antallet af receptorer. Disse fænomener kan forklare, hvorfor effekten af beta-2-agonister eller morphin kan aftage, hvis de anvendes for hyppigt, samt at beta-blokkere kan udløse hjerteproblemer, hvis behandlingen ophører uden aftrapning.
Eksempler på agonister og antagonister:
| Agonist | Antagonist | Mekanisme for antagonist |
|---|---|---|
| Oxytocin (Syntocinon) | atosiban (Tractocile) | blokade af oxytocinreceptor |
| Prostaglandiner | NSAID (fx indometacin) | hæmning af syntesen prostaglandin |
| Progesteron | mifepriston (Mifegyne) | blokade af progesteronreceptor |
| Beta-2-agonist | propanolol (Inderal) | blokade af beta-receptor (fx salbutamol, terbulation) |
| Magnesiumsulfat | calciumglukonat | transport af magnesiumioner hæmmes |
| Opioider, enkefaliner | naloxon (Narcanti) | blokade af opioidreceptor |
| Benzodiazepiner (fx diazepam) | flumazenil (Lanexat) | blokade af benzodiazepinreceptor |
| Østrogen | tamoxifen | blokade af østrogenreceptor |
| Testosteron | cyproteron | blokade af testosteronreceptor |
| Folinsyre (=folsyre) | sulfonamider, carbamazepin, phenytoin, valproat, methotrexat | hæmmer syntesen af folsyre øget metabolisme af folsyre pga. enzyminduktion, hæmmet aktivering af folsyre til folinsyre |
| Histamin | antihistaminer, ranitidin | blokade af H1-receptorer blokade af H2-receptorer |
| K-vitamin | warfarin | hæmningen af K-vitamins aktivitet |
| Heparin | protaminsulfat | keminsk inaktivering af heparin |
| Acetylcholin | atropin | blokade af cholinerge receptorer i parasympaticus |
| Adrenalin, noradrenalin | fentolamin | blokade af alfa-receptorer i sympaticus |
| Adrenalin, (noradrenalin) | propranolol og andre | blokade af beta-receptorer i sympaticus |
2. Andre virkningsmekanismer
Ved nogle lægemidler kommer receptorbegrebet ikke ind i billedet.
Fysisk/kemisk virkning
Det gælder lægemidler, hvor virkningen skyldes simple egenskaber ved indholdsstofferne. Et eksempel er rumopfyldende afføringsmidler, fx Husk, der øger tarmindholdets volumen og dermed peristaltikken og tarmpassagen. Det sker ved, at stofferne kvælder, når de kommer i forbindelse med vand. Salinske afføringsmidler tilbageholder vand ved hjælp af osmose og øger på denne måde tarmindholdets volumen, samtidig med at fæces blødgøres. Syreneutraliserende midler er basiske stoffer, der nedsætter surhedsgraden i mavesækken ved at neutralisere mavesyren.
Hæmning af enzymer
Nogle lægemidler indvirker på organismen ved at hæmme enzymer, der deltager i dannelsen af forskellige fysiologiske stoffer. Fx hæmmer visse smertestillende midler (acetylsalicylsyre, ibuprofen) på den måde dannelsen af prostaglandiner, stoffer, der bl.a. medvirker ved smerters opståen.
Erstatning af naturlige stoffer
Nogle lægemidler virker ved at erstatte naturlige stoffer i organismen. Eksempler er hormonpræparater, fx oxytocin, insulin og levothyroxin.
Påvirkning af andre organismer
Effekten af et lægemiddel kan også skyldes påvirkning af andre organismer, fx i form af antimikrobielle stoffer, ormemidler og malariamidler.
3. Placebovirkning
Placeboeffekt
Placeboeffekt anvendes som betegnelse for enhver virkning af et lægemiddel, der ikke kan forklares ud fra lægemidlets biologiske egenskaber.
Placebopræparat
Et præparat med placeboeffekt fremstilles, så det tilstræbes at være farmakologisk uvirksomt. Fx indeholder en tablet kun hjælpestoffer eller en injektionsvæske kun isotonisk saltvand.
Virkningsmekanisme
Trods dette opnås ofte en virkning ‑ i reglen af psykisk art . Man mener, at virkningsmekanismen hænger sammen med psykiske reaktioners betydning for mange funktioner i organismen, bl.a. nerve‑ og hormonsyste-met. Ved placebobehandling mod smerter frigøres således morphinlignende stoffer i hjernen, hvorved smerter og angst dæmpes. Ved smertebehandling med placebo ses en effekt hos 30 – 40 %.
Virkningen af et placebopræparat kan også skyldes en spontan bedring i sygdomsforløbet. På den måde er der ofte set god placeboeffekt ved tilstande, der er præget af et svingende forløb med gode og dårlige perioder, fx forkølelse, astma, gigt, hovedpine, angst og mavesår. I mange tilfælde varer effekten af placebo kun i en vis tid, hvorefter den aftager.
Også for lægemidler med en veldefineret biologisk effekt skyldes deres totale effekt en blanding af deres specifikke biologiske effekt og placeboeffekten. Det gælder især for psykofarmaka, transportsygemidler, smertestillende midler, blodtryksnedsættende og lægemidler ved mave-tarmlidelser.
De personer, der får en stor placeboeffekt, kan generelt kendetegnes ved at have en positiv og optimistisk indstilling til behandlingen. Andre generelle kendetegn er tillid til behandleren og tilfredshed med det miljø, de færdes i.
Ud over den behandlede person har også behandlerens indstilling både til behandlingen og patienten stor betydning for, om der opnås en god placeboeffekt.
Nocebo
Hvis patienten er negativt indstillet til behandlingen, kan placeboeffekten være mindre. Desuden kan patientens reaktion på behandlingen, eller forventninger om bivirkninger, i visse tilfælde ligefrem fremkalde bivirkninger ‑ fx hovedpine, træthed og mave‑tarmgener.
Derfor er der defineret et begreb nocebo, som er placebos modsætning. Ved nocebo forstås en skadelig effekt, fx bivirkninger, en nedsat effekt eller en forværring af eksisterende symptomer.
Total effekt = specifik biologisk effekt + placebo ÷ nocebo.
Kliniske undersøgelser
Placebopræparater indgår som kontrol, når man skal undersøge effekten af nye præparater. Det skyldes, at man er nødt til at tage højde for en eventuel placeboeffekt i behandlingen. Afprøvningen med placebo sker dog kun i de tilfælde, hvor det er etisk forsvarligt.