4.3 Dyreeksperimentelle forhold

1. Fertilitetsundersøgelser

I disse undersøgelser ønsker man at finde ud af, hvordan lægemidler indvirker på gonadernes funktion og på de befrugtede æg. Både hanner og hunner får lægemidlet før parringen. Hannerne behandles i 8 uger, så hele spermatogenesen dækkes. Hunnerne behandles i 2 uger under oogenesen og desuden i den første uge af drægtighedsperioden. Hos halvdelen af hunnerne udføres ofte kejsersnit den 13. dag i drægtighedsperioden. Antal levende og døde fostre, fosterresorptioner og uterusimplantationer registreres. Resten af hunnerne føder spontant. Antal levende, døde og misdannede unger registreres. Ungerne vejes, og vægtændringer observeres, til ungerne er 21 dage gamle.

Disse undersøgelser er relevante for alle lægemidler og kræves sædvanligvis udført før registrering af nye præparater.

Gå til toppen af siden

2. Teratologi undersøgelser

Her undersøger man for embryotoksiske og misdannelsesfremkaldende effekter. Undersøgelsen udføres på mindst 2 dyrearter. De hyppigst anvendte dyrearter har hidtil været mus, rotter og kaniner. Dyrene deles i 3 grupper, hver gruppe på mindst 10 gravide hunner, og hver gruppe får sit dosisniveau.

Undersøgelse	Lægemidler gives til hunner	Lægemiddel gives til hanner	Undersøgelsens mål er at undersøge for
Fertilitets undersøgelse	8 uger under spermatogenesen	2 uger under oogenesen og 1. graviditetsuge	Virkning på gonadernes funktion og befrugtede æg
Teratlogi undersøgelse	–	1. trimester evt. gennem hele drægtighedsperioden	Embryotoksiske og teratogene effekter
Mutagentest	in vivo eller invitro	in vivo eller in vitro	Ændringer i arveanlæggene
Peri- og postnatal undersøgelse	–	Sidste trimester og i laktationsperioden	Påvirkning af fødselsprocessen, fosteret i slutningen af graviditeten og den nyfødte

Lægemidlet tilføres dagligt i den organdannende periode, eventuelt gennem hele drægtighedsperioden. Hannerne, som anvendes til parringen, skal være ubehandlede. Da gnavere æder det afkom, som er dødfødt eller misdannet, må fostrene udtages ved kejsersnit I eller 2 dage før forventet fødsel. Udseendet af uterus bedømmes, og for hvert dyr bestemmes antallet af levende og døde fostre, fosterresorptioner og uterusimplantationer. Savel levende som døde fostre iagttages for ydre misdannelser.

Derefter undersøges fostrene for organmisdannelser og skeletanomalier.

Ved registrering af nye lægemidler kræver sundhedsstyrelsen, at teratogentests er udført.

Undersøgelser for mutagen effekt, dvs. ændringer i arveegenskaberne, indgår som rutineundersøgelser ved gennemprøvning af nye lægemidler. Der vælges testprocedurer, som i videst mulig grad afslører både gen- og kromosomskader. Ofte udføres en kombination af in vitro og in vivo metoder, men på grund af den hurtige udvikling i mutagenicitetstests eksisterer der i dag ikke fastere retningslinier for prøvens udførelse. Viden om lægemidlers mutagene effekt er afgjort af betydning for vurdering af den fosterbeskadigende effekt.

Gå til toppen af siden

3. Peri- og postnatale undersøgelser

I dette tilfælde ønsker man at undersøge lægemidlets påvirkning af fødselsprocessen og lægemidlets virkning på fosteret og den nyfødte. Dyrene behandles i den sidste trediedel af graviditeten og i laktationsperioden. Undersøgelsen udføres almindeligvis på 2 arter og med mindst 3 dosisniveauer. Hunnerne skal føde ungerne spontant. Forsinket eller langtrukken fødsel, kuldstørrelse, antal levende, døde og misdannede unger registreres. Ungernes vægt optegnes, og vægtændringer observeres, til ungerne er 21 dage gamle.

Sådanne undersøgelser kræver sundhedsstyrelsen undertiden udført for nye lægemidler, især for de lægemidler, der hyppigst anvendes til kvinder i den sidste del af graviditeten og/eller i ammeperioden.

Gå til toppen af siden

4. Fordele og ulemper ved dyreforsøg

Dyreeksperimentelle metoder har generelt den fordel, at de hurtigt giver resultater, idet drægtigheden hos de mest brugte dyr er kort, og de føder flere unger på en gang. Endvidere kan dyreforsøg udføres under planlagte, kontrollerede betingelser.

Ulemper ved dyreforsøg er, at man ikke uden videre kan drage slutninger om eventuelle fosterskader hos mennesker ud fra dyreforsøg. Endvidere kan der være tale om store artsforskelle. Dette skyldes genetiske variationer, forskellige metaboliseringsveje og andre farmakokinetiske forhold. Gnavere har fx en anden placentastruktur end mennesker. Hyppigheden af medfødte spontane misdannelser kan være høj hos visse forsøgsdyr. Ved valg af forsøgsdyr til teratologitests er det vigtigt at anvende forsøgsdyr med en lav frekvens af medfødte spontane misdannelser og med en placenta, der ligner menneskets. Endelig er initieringen af den humane fødselsproces kun mangelfuldt belyst og er ikke sammenlignelig med andre arter.

Selv om dyreforsøgs prædiktive værdi er ringe, er det dog den mest udbredte opfattelse, at det er den eneste vej fremad.

Af etisk forståelige grunde kan nye lægemidler ikke afprøves på gravide kvinder, og vi har derfor ingen bedre metoder. Dyreforsøg kan også være vigtige i arbejdet med at finde mekanismerne, som ligger bag fosterskadernes opståen. Dog har man i de senere år udført forsøg på frivillige, gravide kvinder, som har bestemt sig for legal abort.

Gå til toppen af siden