5.3 Prostaglandiner

1. Alment om prostaglandiner

Prostaglandiner er betegnelsen for en gruppe af biologisk aktive fedtsyrer, der forekommer i dyriske organismer. De blev først påvist i sædvæske fra blærehalskirtlen (prostata), heraf navnet prostaglandin.

Hos infertile mænd er der set nedsat indhold af prostaglandin i sæden. Det er vist, at prostaglandiner i sæden absorberes fra vaginalslimhinden og påvirker motiliteten i uterus og æggelederen. Man mener, at prostaglandiner fremmer sædcelletransporten og dermed har betydning for mandlig fertilitet.

Prostaglandiner er ikke konstant til stede i vævene, men produceres under bestemte omstændigheder, fx ved vævslæsioner bl.a. ved hindesprængning. De nedbrydes og udskilles hurtigt af organismen. Omdannelsen af prostaglandiner finder hovedsageligt sted i lungerne, idet ca 95 % af stoffet omdannes ved en enkelt passage gennem lungekredsløbet, men også leveren kan nedbryde prostaglandiner.

Prostaglandiner dannes forskellige steder i kroppen, hvor de har hormonlignende virkninger. I modsætning til hormoner har prostaglandiner deres virkning det sted, hvor de dannes. Det gør, at deres virkning er mere lokalt betinget end hormonernes, og at de kan regulere eller styre cellernes funktioner dér, hvor de dannes. Hormoner opfører sig anderledes i kroppen. Fx produceres hormonet tyroxin kun i skjoldbruskkirtlen, men det er ikke her, det virker. Tyroxin skal først transporteres med blodet hen til cellen, hvor det skal virke ved at øge forbrændingen.

Prostaglandiner tilhører en stofgruppe inden for eicosanoiderne, der omfatter prostaglandiner, tromboxaner, leukotriener og prostacyklin. Disse stoffer dannes ud fra arachidonsyre, som findes i vore cellemembraner (se fig. 2). I daglig tale benyttes udtrykket prostaglandin som en fællesbetegnelse for disse stoffer. Forstadiet til prostaglandiner, arachidonsyre, findes også i fosterhinder og decidua. Ved inflammation og ved lædering af hinder eller slimhinder omdannes arachidonsyren til prostaglandiner. Dette forklarer prostagandinfrigørelsen i forbindelse med hindesprængning. Endvidere er det in vitro vist, at oxytocin fremmer deciduas produktion af prostaglandiner.

Prostaglandinerne opdeles i flere typer, betegnet med et bogstav, afhængig af den kemiske opbygning, fx PgE og PgF. Yderligere deles prostaglandinerne i undergrupper, som betegnes med et tal og/eller et græsk bogstav, fx PgE2 og PgF2.

2. Virkninger

Prostaglandiner deltager i et stort antal fysiologiske processer og har mange, ofte modsatrettede virkninger. Disse virkninger fremgår af fig. 1.

Blandt de vigtigste fysiologiske virkninger kan nævnes, at prostaglandiner påvirker kotraktionen af glat muskulatur, sekretionsprocesser, stofskifte, cellevækst og immunprocesser. Desuden deltager de i smertereaktioner, inflammatoriske processer, feberreaktioner og beskytter slimhinden i mavesæk og tarm, hvorved risiko for sårdannelse nedsættes. Prostaglandiner har stor betydning for fødselsforløbet, idet de deltager i de processer, der får livmoderen til at trække sig sammen.

Virkningen af de forskellige typer af prostaglandiner kan ofte være modsat rettet, fx sammentrækker prostaglandiner af F-typen bronkierne, mens E-prostaglandiner udvider bronkierne. Analogt kan tromboxan øge sammenklumpningen af blodplader, mens PgI (prostacyklin) kan hæmme sammenklumpningen.

3. Syntese af prostaglandiner, tromboxan og leukotriener

Prostaglandiner dannes i vores cellemembraner ud fra forskellige flerumættede fedtsyrer, der findes her, se fig. 2. Dannelsen foregår især ud fra linolsyre og linolensyre, der fås gennem kosten (planteføde og fisk), samt ud fra fosfolipider, der findes bundet til cellemembranen. Et enzym, fosfolipase A2, sørger for, at der ud fra disse byggesten dannes arachidonsyre. Enzymet aktiveres bl.a. ved vævslæsioner, hvor cellemembranerne beskadiges. Arachidonsyre kan dernæst omdannes ad to veje. Det sker enten via enzymet lipooxygenase til leukotriener – stoffer, der kan fremkalde allergi og astma. Den anden syntesevej foregår vha. enzymet cyclooxygenase, hvor arachidonsyre omdannes – først til forskellige ustabile prostaglandiner (bl.a. PgG2, PgH2) og derpå til mere stabile prostaglandiner (bl.a. PgE2, PgI2 og PgF2) eller tromboxan A2.

4. Hæmning af syntesen med lægemidler

Farmakologisk kan produktionen af prostaglandiner hæmmes 2 steder. Glukokortikoider hæmmer enzymet fosfolipase A2, mens nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), fx acetylsalicylsyre og ibuprofen, hæmmer enzymet cyclooxygenase. Glukokortikoider hæmmer syntesen på et tidligt trin og forhindrer derved, at både prostaglandiner og leukotriener dannes. Dette forklarer, at glukokortikoiderne har en kraftigere antiinflammatorisk effekt end NSAID, der udelukkende hæmmer enzymet cyclooxygenase og derved kun giver en nedsat dannelse af prostaglandiner (se fig. 2).

Tromboxan A2 hæmmes af acetylsalicylsyre i små mængder. Dette er baggrunden for, at små doser acetylsalicysyre ofte anvendes til forebyggelse af blodpropper, idet tromboxan A2 øger blodpladernes sammenklumpning (se fig. 1).

	Prostaglandin af E-typen	Prostaglandin af F-typen
Smertereaktioner, perifere	+	+
Feber	+	+
Inflammation	+	+
Mave-tarmslimhinde	styrkes	0
Mave-tarmsekretion	hæmmes	0
Nyregennemblødning	øges	0
Tarmmuskulatur	kontraheres	kontraheres
Bronchialmuskulatur	udvides	kontraheres
Uterusmuskulatur	kontraheres	kontraheres
Bindevæv i collum	opløses	0

	Tromboxan A2	Prostaglandin I2 (Prostacyklin)
Dannelsessted	Blodplader	Blodkar (endothelceller)
Blodplader	Sammenklumpning øges	Sammenklumpning hæmmes
Blodkar	kontraheres	udvides
Bronkier	kontraheres	udvides
Mave-tarmslimhinde	svækkes	styrkes

Fig. 1

Fig. 2

5. Virkning på uterus

Prostaglandiner findes i varierende mængder i myometriet, i ovarierne og i fosterhinderne. I forbindelse med fødslen øges koncentrationen af prostaglandiner i uterus, amnionvæsken, navlesnorsblodet og moderens blod. Prostaglandiner af E-,F- og I-typen virker i det reproduktive system. PGE-2 og PGF-2-alfa findes i høje koncentrationer i uterus og amnionvæsken, og er især aktive ved fødslen, mens PGI-2 findes i blodkarrene, uterus og fostret, hvor det vedligeholder en tilstrækkelig blodforsyning og en åbentstående ductus arteriosus. Den obstetriske brug begrænses til prostaglandiner af E- og F-typen. De bruges til modning af cervix, vestimulation, igangsættelse og ved uterusatoni.

Prostaglandiner blødgør og afkorter collum og orificium dilateres. Det sker ved at collagenet i bindevæv hurtigere nedbrydes. Disse forhold forklarer modningen af cervix. I forbindelse med denne modning stimuleres oxytocinreceptorer i myometriet, hvilket ofte fører til, at fødslen initieres uden yderligere brug af hindesprængning eller oxytocin.

Desuden har prostaglandiner en uteruskontraherende effekt. I modsætning til oxytocin er receptorerne for prostaglandiner til stede i tilstrækkelig og konstant mængde i både den gravide og ikke-gravide uterus. Derfor er uterus følsomhed for prostaglandiner ens under hele graviditeten.

4. Bivirkninger

Enkelte patienter får under behandlingen hovedpine og dyspnø (kortåndethed), smerte i brystet, i øjnene eller astmaanfald, men kvalme, opkastning, mavesmerter og diarre er de hyppigste bivirkninger. Disse mavetarmgener skyldes prostaglandinernes kontraherende effekt på tarmens glatte muskulatur. Generne vil tiltage ved dosisforøgelse og svinder ofte ved reduktion af dosis. I forbindelse med induktion af abort i 2. trimester, hvor prostaglandinet blev givet som injektion, er disse gener set hos ca. 50%, men kun i få tilfælde har mavetarmgenerne krævet seponering af behandlingen

Ved intravenøs indgift kan bivirkninger fra mavetarmkanalen være fremtrædende, mens der ved vaginal indgift, og især ved intracervical indgift, sjældent ses mavetarmgener. Udviklingen af nye prostaglandinforbindelser vil måske kunne reducere bivirkningshyppigheden yderligere.

Ved intraamniotisk injektion er der set enkelte tilfælde af hjertestop. Denne indgiftsform anvendes ikke mere.

Prostaglandiner øger som tidligere nævnt følsomheden for oxytocin (lægemiddelinteraktion). Derfor bør oxytocin normalt ikke gives samtidig ved igangsætning af fødsel af levende barn eller ved tilstande, hvor der er øget risiko for uterusruptur. På den anden side kan denne forstærkende effekt af prostaglandiner udnyttes terapeutisk for at forstærke virkningen af oxytocin. Dette gøres ofte ved abort, hvor behandlingen med prostaglandiner suppleres med intravenøs oxytocinstimulation nogle timer efter vaginal indgift af prostaglandiner.

I modsætning til oxytocin har prostaglandiner ingen antidiuretisk effekt og kan dermed have fordele ved igangsætning af fødsel hos patienter med svær præeklampsi, muligvis også hos patienter med hjerte- og nyrelidelser.

På grund af prostaglandinernes bivirkninger bør de dog anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlige hjertelidelser, leverinsufficiens og nyreinsufficiens. Prostaglandiner af F-typen bør ikke anvendes til astmatikere pga. den bronkiekontraherende effekt. E-prostaglandiner udgør ingen risiko for astmatikere. Personer med forhøjet intraokulært tryk (glaucom, grøn stær), bør ikke behandles med prostaglandiner, da de kan forværre væsketrykket i øjet. Dette gælder dog ikke misoprostol.

6. Vaginale prostaglandinpræparater

Vaginale dispenseringsformer af prostaglandiner anvendes til igangsætning af fødsel og modning af cervix. Ved intracervikal indgift bliver virkningen hovedsagelig lokal, dvs. cervix modner uden at uteruskontraktioner behøver at stimuleres i væsentlig grad. Der foreligger nu adskillige arbejder, der viser, at prostaglandin E ved lokal indgift enten som intracervical gel eller som vagitorier er effektiv uden væsentlige bivirkninger. Denne indgiftsmåde synes at være patientvenlig og let at administrere.

Absorption og dermed risiko for systemiske bivirkninger afhænger af, om prostaglandinet gives vaginalt (intravaginal) eller intracervicalt (i livmoderhalskanalen).

	Vaginal	Intracervikal
Dispenserinsform	gel (2-10 ml) eller vagitorie	gel (2-3 ml)
Dosis	1-5 mg	0,25-1 mg
Absorption	stor	ringe

For tiden findes følgende vaginale E-prostaglandiner i Medicin.dk:

Dinoproston, der findes i præparatet Minprostin vagitorier og Propess vaginalindlæg, og misoprostol, der findes som tabeletter (Angusta).

Misoprostol findes også som Cytotec tabletter, men Cytotec er ikke indregistreret til obstetrisk brug.

4. Dinoproston

Vagitorierne er beregnet til modning af cervix inden kirurgisk abort i 1. trimester samt modning af cervix som led i igangsættelse af fødsel. 1 vagitorie placeres højt i skeden. Dosis kan gentages efter 6-8 timer, og maksimalt bør der gives 2 vagitorier pr døgn i højst 2 døgn. Den anbrudte pakning er holdbar i køleskab i 1 måned.

Vaginalindlægget er beregnet til modning af cevix som led i igangsættelse af fødsel. Vaginalindlægget indeholder 10 mg dinoprost, og heraf frigives 4 mg kontinuerligt i løbet af 12 timer. Præparatet består af en ikke bionedbrydelig hydrogel, der er indesluttet i et polyesternet med et bånd, som efter indlæggelsen hænger ud af vagina. Båndet og nettet benyttes til at udtage vaginalindlægget efter behandlingen eller hvis der indtræder overstimulation. Vaginalindlægget placeres højt i skeden og fjernes, når regelmæssige kraftige veer fremkommer, Hvis der ikke er opnået tilstrækkelig effekt efter 12 timer, fjernes indlægget. Efter fjernelse tilrådes et interval på mindst 30 min inden efterfølgende stimulation med oxytocin.

7. Misoprostol

Misoprostol er en syntetisk analog af prostaglandin E1. Det omdannes af leveren til den farmakologisk aktive metabolit misoprostolsyre. Det meste af dosen udskilles som metabolitter af misoprostol og misoprostolsyre gennem nyrerne. Plasmahalveringstid (efter fjernelse af vaginalindlægget) er ca. 40 minutter. Ved vaginal administration af misoprostolindlæg opnås maksimal plasmakoncentration efter ca. 4 timer. Gennemsnitlig udløsningshastighed ca. 7 mikrogram/time over 24 timer. Misoprostol i form af vaginalindlæg kan anvendes til induktion af fødsel fra uge 36+0. Misoprostol kan også gives sublingualt ( resoribletter) og rektalt (suppositorier).

Oversigt over virkningstider for misoprostol 

Indgiftsmåde	Virkning opnås efter	Virkningens varighed
Oral	5-20 min.	1-3 timer
Sublingual	11 min.	1-3 timer
Vaginal	10-20 min.	4-5 timer
Rektal	30-100 min.	4-5 timer

Undersøgelserne viser, at misoprostol er mere effektivt med hensyn til cervixmodning og til at sætte fødslen i gang end de nuværende præparater (14). Til gengæld ses muligvis flere overstimulationer med deraf følgende risiko for uterusruptur og påvirkning af hjertelyden. Derfor kræves yderligere undersøgelser for at vurdere disse risici. Sundhedsstyrelsen anbefaler, at misoprostol anvendes i en dosering på 25 mikrogram vaginalt til igangsættelse af fødsel, evt. gentaget efter 3-6 timer ved manglende effekt. Hvis denne dosis overskrides, bør begrundelse herfor fremgå af journalen. Misoprostol bør altså ikke bruges i større doser end 25 mikrogram, og præparatet bør ikke bruges ved tidligere sectio eller ved andet ar i uterus (14). En dansk undersøgelse (21) viser, at 25 mikrogram oralt op til 8 gange dagligt øgede chancerne for en vaginal fødsel, sammenlignet med 50 mikrogram oralt. Dog var brug af vacuum extractor øget. Der var ingen tilfælde af uterusruptur.

I de anbefalede doser fremkalder misoprostol sammentrækninger i den glatte muskel i myometrium og afslappelse i den uterine cervix. Den uterine sammentrækningsevne øges kontinuerligt fra ca. 20 minutter og op til 4 timer efter vaginal administration.

Endvidere kan misoprostol med god effekt anvendes ved uterusatoni efter fødslen. En undersøgelse i tredjeverdenslande har vist, at sublingual indgift af misoprostol er egnet til at reducere hyppigheden af alvorlig post partum blødning (16). Misoprostol indgår sammen med antiprogesteronet mifepriston til medicinsk fremkaldt abort.

8. Prostaglandiner til injektion

Carboprost (Prostinfenem ) er det eneste injicerbare F-prostaglandin i Medicin.dk. Det har ca 10 gange kraftigere uteruskontraherende effekt end det beslægtede og naturligt forekommende dinoprost, der ikke længere findes som lægemiddel. Det anvendes især ved svære tilfælde af postpartum blødning. Her kan det gives i.m. evt gentaget med 10-15 minutters interval. Totaldosis må ikke overskride 2 mg. Ved uterusatoni efter fødslen kan det også injiceres i myometriet enten vaginalt eller transabdominalt. Det anbefales dog at give præparatet intramuskulært, da der er beskrevet tilfælde af alvorlige maternelle bivirkninger i forbindelse med intramyometriel injektion.

9. Andre anvendelser af prostaglandiner

I pædiatrien har prostaglandiner fået en speciel anvendelse. Prostaglandin E-1, alprostadil (Prostivas infusionskoncentrat) har vist sig at kunne holde ductus arteriosus åben, idet prostaglandiner virker dilaterende på en kontraheret ductus arteriosus. Dette kan udnyttes som led i behandlingen af “blå” børn, hos hvem medfødte hjertedefekter kan forhindre den normale iltning af blodet. Ved at holde ductus arteriosus åben med prostaglandiner undgås det, at blodet kommer i den defekte del af hjertet hos disse sarte nyfødte, jf. at ibuprofen kan fremskynde lukningen af ductus arteriosus; se afsnittet om vehæmmende lægemidler. Prostaglandin E-1 benyttes for at fastholde en åben ductus, indtil operation kan udføres hos børn født med cyanotiske hjertedefekter, og hos hvem en åbentstående ductus arteriosus er nødvendig for overlevelse .

Desuden anvendes alprostadil ved impotens, hvor det i form af Caverject injektionsvæske injiceres direkte i svulmelegemerne i penis eller præparatet MUSE, der er en engangsapplikator, der indføres i urinrøret i penis.

Ilomedin indeholder iloprost, der er et PGI-prostaglandin. Det benyttes til behandling af visse perifere kredsløbslidelser.

Endvidere findes prostaglandiner som øjendråber mod grøn stær.

Cytotec tabletter indeholder misoprostol og benyttes ved ønske om at beskytte mavesækkens slimhinde under behandling med visse antireumatika (NSAID-stoffer). Derved forebygges bivirkninger som maveirritation og mavesår.