Den maternelle mentale sundhed er afgørende, ikke kun for kvinden selv, men for hele familiens trivsel og sundhed. Der er veldokumenteret sammenhæng mellem ubehandlet depression hos moderen og risiko for påvirket sundhed og udvikling hos barnet (1–4), større forekomst af partnere med depression (5) og i yderste konsekvens er der større risiko for selvmord (6). Med de store menneskelige og økonomiske omkostninger, der er forbundet med postpartum depression, er det afgørende at kunne forebygge denne lidelse, der rammer 10-14 procent af kvinder (7). Desværre mangler effektive forebyggelsesmetoder. Der er derfor et stort behov for at identificere potentielle mekanismer, der bidrager til både risiko og robusthed for mental sundhed postpartum, og som kan danne grundlag for fremtidige forebyggelsesstrategier.
Årsagen til udvikling af postpartum depression er kompleks. Tidligere studier har identificeret flere psykosociale, graviditetsrelaterede og biologiske risikofaktorer (8–13). Da risikoen for alvorlig psykisk sygdom i forbindelse med graviditet og fødsel er størst inden for de første 10-19 dage efter fødslen (14), og gentagelsesrisikoen ved efterfølgende graviditeter og barselsperioder er op til 40 procent (15), tyder det på, at underliggende biologiske risikofaktorer kan være involveret. De biologiske risikofaktorer, der er identificeret i studier og systematiske reviews omfatter D-vitaminmangel, 5-HTTLPR polymorphi (en genetisk variation, der påvirker mængden af serotonintransporter i hjernen), inflammatoriske processer, genetiske sårbarheder samt dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyrebark (på engelsk hypothalamus-pituitary-adrenal, herefter HPA) aksen (11,12).
Kortisolniveauer
HPA-aksen er er et komplekst system, der op- eller nedregulerer stresshormonet kortisol og på den måde hjælper kroppen til at reagere på stress (16–19). Kortisolniveauet i kroppen varierer under normale forhold over døgnet. Overordnet ses en kortisolstigning ved opvågning om morgenen, hvorefter kortisolniveauet falder gradvist i løbet af dagen. Kortisolstigningen om morgenen kaldes kortisolopvågningsresponset (på engelsk Cortisol Awakening Response, herefter CAR). Stigningen efterfølges af et fald, drevet af en negativ feedback-mekanisme. Det dynamiske respons er afgørende for adaptive reaktioner på stress og spiller en central rolle i opretholdelsen af mental sundhed (19,20). Under graviditeten producerer placenta Corticotropin Releasing Hormone (CRH), hvilket sammen med påvirkning fra stigende østradiol-niveauer medfører en stigning i kortisol-niveau (16,17,21). Umiddelbart efter fødslen af placenta sker et fald i absolutte kortisol niveauer (16,22).
Der har indtil nu ikke været klarhed over, hvordan CAR er efter fødslen hos mentalt raske kvinder, og der er få studier, der har undersøgt CAR i relation til mental sundhed post partum og med modsatrettede resultater (23,24). I et nyere studie lavet af min forskningsgruppe fandt vi, at CAR var signifikant lavere hos kvinder cirka fem uger post partum sammenlignet med kvinder, der hverken var gravide eller lige havde født (25). Dette antyder, at den graviditetsinducerede undertrykkelse af kortisol ser ud til at vare ved i mindst fem uger post partum og sandsynligvis repræsenterer et normalt fysiologisk fænomen (16,21–23). I samme studie fandt vi, at et lavere CAR var signifikant associeret med bedre mental velbefindende målt ved World Health Organization Well-Being Index (WHO-5) scores (25). Dette indikerer, at en mild dysregulering af CAR muligvis fungerer som beskyttende faktor for den mentale sundhed postpartum, hvilket kan tjene flere formål i den tidlige post partum-periode, såsom at spare energi til amning, beskytte mod stress-relateret hæmning af mælkeproduktionen, styrke immunfunktionen, fremme ro samt potentielt understøtte mor-barn-tilknytning og mentalt velbefindende (26–28).
Growth Differentiation Factor 15 (GDF15)
En anden tilgang til undersøgelse af biologiske risikomarkører er at gå eksplorativt til værks. Hormonet Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) er forholdsvis nyligt identificeret (29). GDF15 stiger ved vævsskade og er i få studier fundet associeret med psykose (30). I sammenhæng med graviditet og post partum, har GDF15 vist sig at være interessant, da niveauer stiger meget i graviditeten, og i menneske- og abegraviditeter (primater) relativt mere end i graviditeter hos mus og rotter. Dette har fået forskere til at spekulere på, om GDF15 har en særlig rolle i menneskegraviditeten (31). Høje niveauer af GDF15 under graviditeten er tidligere primært blevet associeret med hyperemesis gravidarum (32,33). I et nyt studie ønskede vi at undersøge sammenhængen mellem GDF15 i cerebrospinalvæske (CSF) sent i graviditeten og mental sundhed tidligt post partum målt ved WHO-5 scores (34). Vi inkluderede mentalt raske kvinder, der skulle have planlagt sectio, da vi gennem proceduren ved spinalbedøvelse kunne få CSF. I dette studie fandt vi ingen signifikant sammenhæng mellem GDF15 værdier og mental velbefindende (34).
Sammenlagt tyder forskningen i risikofaktorer for postpartum depression på, at der ikke nødvendigvis er en direkte sammenhæng mellem enkelte hormoner og maternel mental sundhed. I stedet indgår hormonerne sandsynligvis i et komplekst samspil, der involverer både biologiske og ikke-biologiske faktorer (11,35–37). For at forstå og forebygge postpartum depression er det derfor nødvendigt at inddrage viden fra flere fagområder, herunder psykiatri, neurovidenskab, genetik, endokrinologi, psykologi og sociologi. Tværfaglig forskning er derfor afgørende for at udvikle effektive forebyggelsesstrategier, der kan reducere antallet af kvinder, som oplever depression i denne sårbare periode af deres liv.
Nyt studie om østrogenfølsomhed i gang
I stedet for at behandle depressive episoder post partum har min tværfaglige forskningsgruppe i et nyt studie valgt at fokusere på en forebyggende strategi rettet mod kvinder med høj risiko i form af tidligere postpartum depression. Vi undersøger den forebyggende effekt af transdermal østradiol administreret i de første tre uger umiddelbart post partum og vurderer behandlingens indflydelse på udviklingen af depression inden for det første halve år post partum (38). Østradiol påvirker vigtige domæner i hjernen, som er kendt for at være påvirkede hos kvinder med svær depressiv lidelse (35,39). Dette understøttes af nyere forskning, der har identificeret genomisk markører for følsomhed over for østradiol, som er forbundet med risikoen for at udvikle perinatal depression (40–42). Et nyere klinisk forsøg har vist, at manipulation af kønshormoner kunne fremkalde subkliniske depressive symptomer hos omkring 12% af raske, ikke-gravide kvinder. Dette fænomen var forbundet med ændringer i østradiolniveauer (43).
Studiet, som hedder MAMA-studiet, er et dobbeltblindet, randomiseret og placebo-kontrolleret forsøg, der involverer alle fødeafdelinger i Region Hovedstaden. Udover at måle effekten af behandlingen på klinisk depression, er vi bl.a. også interesserede i at undersøge om behandlingen kan påvirke den subkliniske mentale sundhed, barnets udvikling, amning samt genomiske markører for følsomhed over for østradiol. Derudover indgår MR-hjernescanninger, hvor vi bl.a. vil undersøge effekten af behandlingen på forhold omkring social kognition i relation til den maternelle hjerne samt oxytocinfrigivelse ved amning. Vi påbegyndte inklusion i januar 2021 og sigter mod at inkludere 220 kvinder og deres 220 nyfødte børn. Vi forventer at afslutte forsøget indenfor et år. Læs mere her: www.nru.dk/mama
Boks: Den samlede ph.d.
Studierne, der indgår i ph.d.en er publiceret i peer-reviewede tidsskrifter og kan findes her:
- Høgh S, Lange EØ, Høgsted ES, Larsen K, Hegaard HK, Borgsted C, m.fl. The cortisol awakening response is blunted in healthy women early postpartum. Psychoneuroendocrinology. juli 2024;165:107048.
- Høgh S, Borgsted C, Hegaard HK, Renault KM, Ekelund K, Bruzzone SE, m.fl. Growth Differentiation Factor 15 during pregnancy and postpartum as captured in blood, cerebrospinal fluid and placenta: A cohort study on associations with maternal mental health. Psychoneuroendocrinology. oktober 2024;171:107212.
- Høgh S, Hegaard HK, Renault KM, Cvetanovska E, Kjærbye-Thygesen A, Juul A, m.fl. Short-term oestrogen as a strategy to prevent postpartum depression in high-risk women: protocol for the double-blind, randomised, placebo-controlled MAMA clinical trial. BMJ Open. december 2021;11(12):e052922.
Referencer:
1. Slomian J, Honvo G, Emonts P, Reginster JY, Bruyère O. Consequences of maternal postpartum depression: A systematic review of maternal and infant outcomes. Womens Health Lond Engl. december 2019;15:1745506519844044.
2. Stein A, Pearson RM, Goodman SH, Rapa E, Rahman A, McCallum M, m.fl. Effects of perinatal mental disorders on the fetus and child. Lancet Lond Engl. 15. november 2014;384(9956):1800–19.
3. Smith-Nielsen J, Lange T, Wendelboe KI, von Wowern RK, Vaever MS. Associations Between Maternal Postpartum Depression, Infant Social Behavior With a Stranger, and Infant Cognitive Development. Infancy Off J Int Soc Infant Stud. juli 2019;24(4):663–70.
4. Stuart AC, Stougård M, Smith-Nielsen J, Egmose I, Guedeney A, Vaever MS. Associations between symptoms of maternal postpartum depression, gestational age and infant social withdrawal: A longitudinal study in a community cohort. Br J Dev Psychol. september 2022;40(3):371–83.
5. Paulson JF, Bazemore SD. Prenatal and postpartum depression in fathers and its association with maternal depression: a meta-analysis. JAMA. 19. maj 2010;303(19):1961–9.
6. Knight M BK, Felker A, Patel R, Kotnis R, Kenyon S, Kurinczuk JJ (Eds.) onbehalf of MBRRACE-UK,. Saving Lives, Improving Mothers’ Care Core Report – Lessons 61 learned to inform maternity care from the UK and Ireland Confidential Enquiries into Maternal Deaths and Morbidity 2019-21. Oxford: National Perinatal Epidemiology Unit; 2023.
7. Wang Z, Liu J, Shuai H, Cai Z, Fu X, Liu Y, m.fl. Mapping global prevalence of depression among postpartum women. Transl Psychiatry. 20. oktober 2021;11(1):543.
8. Meltzer-Brody S, Maegbaek ML, Medland SE, Miller WC, Sullivan P, Munk-Olsen T. Obstetrical, pregnancy and socio-economic predictors for new-onset severe postpartum psychiatric disorders in primiparous women. Psychol Med. juni 2017;47(8):1427–41.
9. Zacher Kjeldsen MM, Bricca A, Liu X, Frokjaer VG, Madsen KB, Munk-Olsen T. Family History of Psychiatric Disorders as a Risk Factor for Maternal Postpartum Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 1. oktober 2022;79(10):1004–13.
10. Zhao XH, Zhang ZH. Risk factors for postpartum depression: An evidence-based systematic review of systematic reviews and meta-analyses. Asian J Psychiatry. oktober 2020;53:102353.
11. Yim IS, Tanner Stapleton LR, Guardino CM, Hahn-Holbrook J, Dunkel Schetter C. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annu Rev Clin Psychol. 2015;11:99–137.
12. Gastaldon C, Solmi M, Correll CU, Barbui C, Schoretsanitis G. Risk factors of postpartum depression and depressive symptoms: umbrella review of current evidence from systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Br J Psychiatry J Ment Sci. oktober 2022;221(4):591–602.
13. Hutchens BF, Kearney J. Risk Factors for Postpartum Depression: An Umbrella Review. J Midwifery Womens Health. januar 2020;65(1):96–108.
14. Munk-Olsen T, Laursen TM, Pedersen CB, Mors O, Mortensen PB. New parents and mental disorders: a population-based register study. JAMA. 6. december 2006;296(21):2582–9.
15. Wisner KL, Perel JM, Peindl KS, Hanusa BH. Timing of depression recurrence in the first year after birth. J Affect Disord. marts 2004;78(3):249–52.
16. Magiakou MA, Mastorakos G, Rabin D, Dubbert B, Gold PW, Chrousos GP. Hypothalamic corticotropin-releasing hormone suppression during the postpartum period: implications for the increase in psychiatric manifestations at this time. J Clin Endocrinol Metab. maj 1996;81(5):1912–7.
17. Mastorakos G, Ilias I. Maternal and fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axes during pregnancy and postpartum. Ann N Y Acad Sci. november 2003;997:136–49.
18. de Weerth C, Buitelaar JK. Physiological stress reactivity in human pregnancy–a review. Neurosci Biobehav Rev. april 2005;29(2):295–312.
19. Wilhelm I, Born J, Kudielka BM, Schlotz W, Wüst S. Is the cortisol awakening rise a response to awakening? Psychoneuroendocrinology. maj 2007;32(4):358–66.
20. Stalder T, Kirschbaum C, Kudielka BM, Adam EK, Pruessner JC, Wüst S, m.fl. Assessment of the cortisol awakening response: Expert consensus guidelines. Psychoneuroendocrinology. januar 2016;63:414–32.
21. Glynn LM, Davis EP, Sandman CA. New insights into the role of perinatal HPA-axis dysregulation in postpartum depression. Neuropeptides. december 2013;47(6):363–70.
22. Owens PC, Smith R, Brinsmead MW, Hall C, Rowley M, Hurt D, m.fl. Postnatal disappearance of the pregnancy-associated reduced sensitivity of plasma cortisol to feedback inhibition. Life Sci. 5. oktober 1987;41(14):1745–50.
23. de Rezende MG, Garcia-Leal C, de Figueiredo FP, Cavalli R de C, Spanghero MS, Barbieri MA, m.fl. Altered functioning of the HPA axis in depressed postpartum women. J Affect Disord. 15. marts 2016;193:249–56.
24. Taylor A, Glover V, Marks M, Kammerer M. Diurnal pattern of cortisol output in postnatal depression. Psychoneuroendocrinology. september 2009;34(8):1184–8.
25. Høgh S, Lange EØ, Høgsted ES, Larsen K, Hegaard HK, Borgsted C, m.fl. The cortisol awakening response is blunted in healthy women early postpartum. Psychoneuroendocrinology. juli 2024;165:107048.
26. Servin-Barthet C, Martínez-García M, Pretus C, Paternina-Die M, Soler A, Khymenets O, m.fl. The transition to motherhood: linking hormones, brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. oktober 2023;24(10):605–19.
27. Corwin EJ, Pajer K, Paul S, Lowe N, Weber M, McCarthy DO. Bidirectional psychoneuroimmune interactions in the early postpartum period influence risk of postpartum depression. Brain Behav Immun. oktober 2015;49:86–93.
28. Lightman SL, Windle RJ, Wood SA, Kershaw YM, Shanks N, Ingram CD. Peripartum plasticity within the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Prog Brain Res. 2001;133:111–29.
29. Bootcov MR, Bauskin AR, Valenzuela SM, Moore AG, Bansal M, He XY, m.fl. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily. Proc Natl Acad Sci U S A. 14. oktober 1997;94(21):11514–9.
30. Kumar P, Millischer V, Villaescusa JC, Nilsson IAK, Östenson CG, Schalling M, m.fl. Plasma GDF15 level is elevated in psychosis and inversely correlated with severity. Sci Rep. 11. august 2017;7(1):7906.
31. Klein AB, Ranea-Robles P, Nicolaisen TS, Gil C, Johann K, Quesada JP, m.fl. Cross-species comparison of pregnancy-induced GDF15. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1. oktober 2023;325(4):E303–9.
32. Fejzo M, Rocha N, Cimino I, Lockhart SM, Petry CJ, Kay RG, m.fl. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature. januar 2024;625(7996):760–7.
33. Fejzo MS, Sazonova OV, Sathirapongsasuti JF, Hallgrímsdóttir IB, Vacic V, MacGibbon KW, m.fl. Placenta and appetite genes GDF15 and IGFBP7 are associated with hyperemesis gravidarum. Nat Commun. 21. marts 2018;9(1):1178.
34. Høgh S, Borgsted C, Hegaard HK, Renault KM, Ekelund K, Bruzzone SE, m.fl. Growth Differentiation Factor 15 during pregnancy and postpartum as captured in blood, cerebrospinal fluid and placenta: A cohort study on associations with maternal mental health. Psychoneuroendocrinology. 11. oktober 2024;171:107212.
35. Comasco E, Sylvén SM, Papadopoulos FC, Sundström-Poromaa I, Oreland L, Skalkidou A. Postpartum depression symptoms: a case-control study on monoaminergic functional polymorphisms and environmental stressors. Psychiatr Genet. februar 2011;21(1):19–28.
36. Mehta D, Quast C, Fasching PA, Seifert A, Voigt F, Beckmann MW, m.fl. The 5-HTTLPR polymorphism modulates the influence on environmental stressors on peripartum depression symptoms. J Affect Disord. februar 2012;136(3):1192–7.
37. Figueiredo FP, Parada AP, de Araujo LF, Silva WAJ, Del-Ben CM. The Influence of genetic factors on peripartum depression: A systematic review. J Affect Disord. 1. februar 2015;172:265–73.
38. Høgh S, Hegaard HK, Renault KM, Cvetanovska E, Kjærbye-Thygesen A, Juul A, m.fl. Short-term oestrogen as a strategy to prevent postpartum depression in high-risk women: protocol for the double-blind, randomised, placebo-controlled MAMA clinical trial. BMJ Open. 30. december 2021;11(12):e052922.
39. Barth C, Villringer A, Sacher J. Sex hormones affect neurotransmitters and shape the adult female brain during hormonal transition periods. Front Neurosci. 2015;9:37.
40. Mehta D, Newport DJ, Frishman G, Kraus L, Rex-Haffner M, Ritchie JC, m.fl. Early predictive biomarkers for postpartum depression point to a role for estrogen receptor signaling. Psychol Med. august 2014;44(11):2309–22.
41. Mehta D, Rex-Haffner M, Søndergaard HB, Pinborg A, Binder EB, Frokjaer VG. Evidence for oestrogen sensitivity in perinatal depression: pharmacological sex hormone manipulation study. Br J Psychiatry J Ment Sci. september 2019;215(3):519–27.
42. Guintivano J, Arad M, Gould TD, Payne JL, Kaminsky ZA. Antenatal prediction of postpartum depression with blood DNA methylation biomarkers. Mol Psychiatry. maj 2014;19(5):560–7.
43. Frokjaer VG, Pinborg A, Holst KK, Overgaard A, Henningsson S, Heede M, m.fl. Role of Serotonin Transporter Changes in Depressive Responses to Sex-Steroid Hormone Manipulation: A Positron Emission Tomography Study. Biol Psychiatry. 15. oktober 2015;78(8):534–43.
Ny viden
Den samlede ph.d.
Studierne, der indgår i ph.d.en er publiceret i peer-reviewede tidsskrifter og kan findes her:
1. Høgh S, Lange EØ, Høgsted ES, Larsen K, Hegaard HK, Borgsted C, m.fl. The cortisol awakening response is blunted in healthy women early postpartum. Psychoneuroendocrinology. juli 2024;165:107048.
2. Høgh S, Borgsted C, Hegaard HK, Renault KM, Ekelund K, Bruzzone SE, m.fl. Growth Differentiation Factor 15 during pregnancy and postpartum as captured in blood, cerebrospinal fluid and placenta: A cohort study on associations with maternal mental health. Psychoneuroendocrinology. oktober 2024;171:107212.
3. Høgh S, Hegaard HK, Renault KM, Cvetanovska E, Kjærbye-Thygesen A, Juul A, m.fl. Short-term oestrogen as a strategy to prevent postpartum depression in high-risk women: protocol for the double-blind, randomised, placebo-controlled MAMA clinical trial. BMJ Open. december 2021;11(12):e052922.