6.2 Oversigt over vehæmmende midler

1. Atosiban

Atosiban er en oxytocinantagonist. Det binder sig til oxytocinreceptorerne i uterus, hvorved oxytocins effekt ophæves. Derved opfylder præparatet ønsket om høj selektivitet og milde bivirkninger. Forskellige undersøgelser har vist, at atosiban er ligeværdigt med beta-2-agonister, men at det har betydeligt færre bivirkninger (3,4). 

Uteruskontraktionerne reduceres i løbet af 10 min efter i.v. indgift. Hvis der ikke er effekt på veerne efter nogle timers behandling, kan skift til et andet vehæmmende lægemiddel være relevant. Det gives intravenøst, først som injektion, derpå efterfulgt af en periode med en ret høj dosis, givet som i.v. dråbeinfusion og dernæst en lavere dosering indtil effekten er tilfredsstillende. Det kan ikke gives oralt, da det er et peptid.

Bivirkninger og forsigtighedsforhold

Den hyppigste bivirkning er kvalme. Andre almindelige bivirkninger er hovedpine, svimmelhed, hedestigninger og opkastning. Desuden forekommer takykardi og hypotension. Sjældne bivirkninger er feber, søvnløshed og udslæt. Der formodes ikke at være nogen væsentlig påvirkning af fosteret, da atosiban dårligt passerer placenta.

Da atosiban er en oxytocinantagonist, kan stoffet teoretisk set bidrage til uterusafslapning og post partum blødning. Derfor bør blodtabet efter fødslen kontrolleres. Der er ikke observeret utilstrækkelig sammentrækning af uterus post partum i de kliniske undersøgelser.

Dosering

Der startes med en indledende i.v. injektion på 6,75 mg (0,9 ml Tractocile 7,5 mg/ml). Denne dosis gives langsomt i.v. over 1 minut. Straks derefter startes infusionen. I de første 3 timer gives 300 mikrogram/min. Hertil benyttes Tractocile koncentrat til infusionsvæske 7,5 mg/ml, der blandes med fx Natriumklorid isotonisk infusionsvæske. Derpå gives 100 mikrogram/min i op til 45 timer. Den samlede dosis må ikke overstige 330 mg atosiban. Hvis det er nødvendigt at gentage behandlingen, bør den ligeledes indledes med injektion efterfulgt af dråbeinfusion. Behandlingen bør højst gentages tre gange.

2. Beta-2-agonister

Virkningsmekanisme

 I uterus findes der beta-2-receptorer. Ved stimulering af disse receptorer afslappes (dilateres) uterinmuskulaturen, og veerne hæmmes eller svækkes. Beta-2-agonister har netop en stimulerende virkning på disse receptorer i uterus. Adrenalin og noradrenalin stimulerer også beta-2-receptorer. De 2 stoffer er transmitterstoffer i det sympatiske nervesystem. Derfor kaldes beta-2-agonister også adrenerge stoffer eller sympatomimetika eller betamimetika. Adrenalin og noradrenalin kan ikke anvendes som vehæmmende stoffer, da de giver mange universelle bivirkninger.

Desuden findes der beta-2-receptorer i bronkiernes glatte muskulatur, og beta-2-agonister er derfor også vigtige astmamidler.

Effekten på receptorerne i uterus er størst inden for de første par dage. Denne begrænsede virkningsvarighed kan skyldes, at beta-2-receptoren svækkes ved den vedvarende stimulation, og at antallet af beta-2-receptoer nedsættes, så den vehæmmende effekt aftager. Ikke alle receptorer nedreguleres med samme hastighed, så fx hjertepåvirkningen vedbliver, selv om den ønskede virkning på uterus forsvinder.

Dosering

Ved vestorm kan veerne hæmmes ved at give 0,5 mg terbutalin eller 1 mg salbutamol langsomt intravenøst eller subcutant. 
Ved truende for tidlig fødsel indledes behandlingen sædvanligvis 
med intravenøs dråbeinfusion se doseringsforslag i medicin.dk.

Evt kan der følges op med tabletbehandling. Den dokumenterede effekt af tabletbehandling er ret tvivlsom, mens den er god for injektion og infusion.

Doseringen kan være individuel og veksle fra afdeling til afdeling. Som infusionsvæske bør Natriumklorid isotonisk foretrækkes frem for Glukose isotonisk. Det skyldes primært, at beta-2-agonister kan forhøje blodsukkeret, og hvis der ad denne vej er fremkaldt diabetes hos en latent diabetiker, vil det være uhensigtsmæssigt yderligere at øge blodsukkeret med infusionsvæsken.

Ved den intravenøse infusion startes almindeligvis med en lav begyndelsesdosis, som gradvist øges, indtil veerne standser eller indtil der optræder uacceptable bivirkninger hos den gravide. Når veaktiviteten er forsvundet, nedsættes infusionshastigheden til lavest mulige vedligeholdelsesdosis uden veerne genopstår. Infusionsbehandlingen bør vare mindst 8 timer, men kun undtagelsesvist længere end 24 timer.

For beta-2-agonister skal infusionshastigheden justereres, så moderens hjertefrekvens maksimalt er 140/min og fosterets 160/min.

Bivirkninger og forsigtighedsforhold

Beta-2-agonisters hovedvirkning er, at de stimulerer uterus’ beta-2-receptorer og dermed hæmmer uteruskontraktioner, men som en anden virkning stimuleres også beta-1-receptorer i hjertet. Det vil derfor uundgåeligt give takykardi (øget hjertefrekvens) hos moder og foster samt let forøgelse af det systoliske blodtryk. Derimod nedsættes det diastoliske blodtryk, da beta-2-agonister virker kardilaterende, idet beta-2-receptorer i blodkarrene stimuleres. Det er derfor vigtigt, at blodtryk og puls holdes under observation. Disse bivirkninger på hjertekarsystemet gør, at der skal udvises forsigtighed ved hjerteinsufficiens og tyreotoksikose, da symptomerne ved disse lidelser kan forværres.

Bivirkningerne kvalme, opkastning, svedtendens, tremor (skælven), rødme, varmefølelse, hovedpine, dyspnø (kortåndethed) og palpitationer (hjertebanken) kan forekomme. Disse bivirkninger forekommer især i begyndelsen af behandlingen.

Ved overdosering kan der gives betablokerende lægemidler, fx propranolol i.v., som blokerer betareceptorerne, altså hæmmer de receptorer, som beta-2-agonisterne stimulerer. Herved ophæves såvel vehæmning som bivirkninger.

Blodsukkerstigningen er en følge af stimulation af beta-2-receptorer i leveren, som danner glukose. Dette kan øge insulinbehovet hos diabetikere, og hos patienter med latent diabetes kan der fremkaldes en manifest diabetes. Urinen skal derfor under den indledende behandling kontrolleres for glucose.

Beta-2-agonister i store doser virker natriumretinerende samt antidiuretisk, og der er i enkelte tilfælde set væskeretention, lungestase og lungeødem. Pga denne risiko skal man være opmærksom på dyspnø og trykkende fornemmelse og smerter i brystet. De fleste tilfælde af lungeødem optræder efter 48 timers brug af beta-2-agonist. Særlig forsigtighed skal udvises, hvis der samtidig behandles med betamethason (Celeston) eller dexamethason (Decadron), idet man ved denne kombination har set nogle få tilfælde af lungeødem. Hvis der opstår symptomer på lungeødem, seponeres det vehæmmende lægemiddel, og der gives et kraftigt hurtigtvirkende diuretikum parenteralt, fx furosemid.

Bivirkninger hos fosteret kan være øget hjerteaktivitet og hyperglycæmi, der kan give hypoglycæmi hos den nyfødte.

Organ	Receptor	Virkning af stimulation	Konsekvenser
Uterus	beta-2	afslappelse	vehæmning
Hjertet	beta-1	kontraktionskraft øgeshjertefrekvens øgesSystolisk blodtryk øges	forsigtighed vedhjertelidelser og tyreotoksikoseOBS puls og blodtryk
Blodkar	beta-2	udvidelse af blodkardiastolisk blodtryk falder	OBS blodtryk
Skeletmuskulatur	beta-2	stimulerer celler i muskulatur	tremor (rysten)
Leveren	beta-1	glukosedannelse øges	kontrol for glucose i urin under indledende behandling
Lunger	beta-2	afslappelse af glat muskulatur	astmaanfald lindres

3. Calciumantagonister

Stoffer, der hæmmer calciumtransporten over cellemembranen, kan hæmme uteruskontraktioner, idet myometriecellernes kontraktioner er betinget af calciumioner. Calciumantagonisten nifedipin (fx Adalat) har en udtalt virkning på myometriet. Desuden er calciumantagonister også blodtryksnedsættende lægemidler og anvendes i en vis udstrækning ved præeklampsi.

Nifedipin gives oralt som tabletter, fx 10 mg hver 20. min i alt 4 gange, fulgt af 20 mg oralt hver 4. til 8. time. Efter 48 timer er vedligeholdelsesbehandlingen 30 mg 1 gang daglig som depottablet eller 10 mg 3 gange daglig. Nifedipin er ikke indregistrret som almindelige tabletter, men Cordaflex 10 mg bruges på speciel tilladelse. Bivirkningerne er ret milde. Hyppigt forekommer forbigående ansigtsrødeme og hovedpine, men hypotension, takykardi, dyspnø og brystsmerter er beskrevet. Endvidere svimmelhed, uro, træthed og tremor samt obstipation og diarré. Der ses ofte blodtryksfald på 10-15 mmHg, hvorfor det er vigtigt, at patienten er velhydreret. Der er ikke påvist føtale bivirkninger af nifedipin. Bivirkningerne af nifedipin synes at være af samme art og hyppighed som for atosiban (17).

4. Prostaglandinsyntesehæmmere

Da prostaglandiner er potente stimulatorer af uterus aktivitet, er det en nærliggende antagelse, at stoffer, der hæmmer syntesen af organismens prostaglandiner, kan forebygge for tidlig fødsel. NSAID-stoffer hæmmer enzymet cyclooxygenase og herved hæmmes det første trin i dannelsen af prostaglandiner. Ved truende for tidlig fødsel kan der være en udtalt intrauterin inflammation, og det kan forklare effektiviteten af antiinflammatoriske NSAID-stoffer. Først og fremmest har indometacin (Confortid) vist sig at have vehæmmende effekt, men det gælder også fx diclofenac, naproxen og ibuprofen. Desuden kan acetylsalicylsyre i store doser hæmme veerne.

Indometacin gives i en begyndelsesdosis på 100 mg rektalt. Efter 12 timer gives 50 mg hver 8. time i højst 48 timer.

En række nyere stoffer, fx nimesulid, celecoxib og refocoxib hæmmer selektivt COX-2, hvorved de maternelle og føtale bivirkninger muligvis bliver mindre, og samtidig opretholdes en god vehæmmende effekt. Det har nemlig vist sig, at enzymet cyclooxygenase består at 2 enzymer COX-1 og COX-2. COX-2 har betydning for modning af cervix og uteruskontraktion. Produktionen af COX-1 er relativ konstant gennem graviditeten, mens COX-2 dannelsen stiger hen imod terminen og topper under veerne. COX-2 findes hovedsagelig i fosterhinder og myometrium. COX-1 er mere almindelig i føtalt kardiovaskulært væv.

Bivirkninger

For moderen er der kun sjældent betydningsfulde bivirkninger. Det kan fx være kvalme, opkastning, allergi og blødningstendens. Derimod eksisterer der en række føtale bivirkninger, der kan være betydningsfulde. Efter behandling med indometacin er set kontraktion af fosterets ductus arteriosus (ductus Botalli), dvs. manglende åbning af den føtale forbindelse mellem lungearterien og aorta med heraf skadelig virkning på kredsløbet, bl.a. pulmonal hypertension. Derfor er der rejst tvivl om egnetheden af denne behandling ved truende for tidlig fødsel. Oftest er denne påvirkning af ductus arteriosus dog reversibel, så kontraktionen ophæves, når tilførslen ophører. Nyere undersøgelser (6) tyder på, at denne bivirkning også ses ved kort tids behandling med NSAID-stoffer. Andre bivirkninger kan være nyrepåvirkning (oligohydramnios), øget blødningstendens, perforation af tarmen og lungepåvirkning. Der synes at være meget ringe risiko for alvorlige bivirkninger ved behandling af kort varighed, dvs. op til 48-72 timer og ved behandling før 34 ugers gestationsalder, idet effekten på ductus arteriosus i så fald synes at være reversibel. Hvis der går mere end 48 timer fra sidste dosis til fødsel, synes effekten på ductus især at være reversibel.

Mens en åbentstående ductus arteriosus i fosterlivet er en betingelse for normal føtal cirkulation, skal den ved fødslen lukke, hvilket også normalt sker i løbet af de nærmeste timer efter fødslen. Manglende eller forsinket lukning forekommer hos nogle børn, især præmature. Ibuprofen (Pedea) eller evt indometacin anvendes i sådanne tilfælde ved indgift til nyfødte for at lukke ductus arteriosus (15).

Nyere forskning har sat spørgsmålstegn ved nytten og risikoen ved denne behandling. Profylaktisk eller tidlig lukning af ductus arterious med NSAID-stoffer menes at give flere komplikationer end selve tilstanden. NSAID-stoffer til nyfødte synes at øge risikoen for dysplasi i bronkievæv (11,12).

5. Nitroglycerin

Nitroglycerin anvendes, når der er akut behov for vehæmning, fx ved fastsiddende hoved ved fødsel af barn i underkroppræsentation, vending og fremtrækning af tvilling B, manuel fjernelse af placenta. Det anvendes typisk, hvis der ikke kan etableres i.v. adgang eller man ikke kan afvente effekti af beta-2-antagonist. Nyere undersøgelser viser, at nitroglycerin kan være et vigtigt led i behandlingen af retentio placentae. Det blev givet sublingualt 50-60 min pp, og efter at der var givet 2 doser oxytocin uden tilfredsstillende effekt (8). Det gives som sublingualspray eller resoribletter. Ved denne indgiftsmåde opnås der effekt i løbet af ½-2 minutter, da nitroglycerin absorberes hurtigt fra mundhulens slimhinde. Virkningen varer 10-30 min efter sublingualspray og 30-60 min efter resoribletter.

Der anvendes sædvanligvis Nitrolingual sublingualspray 1- 2 pust (0,4 mg nitroglycerin pr. pust) under tungen på den fødende. Sublingualspray kan anvendes ved tørhed i munden. Det frarådes at bruge resoribletter ved mundtørhed, da absorptionen her er usikker. Det er individuelt, hvor meget der er behov for. Derfor kan det være nødvendigt at give en ekstra dosis. Hvis der fejlagtigt inhaleres nitroglycerin eller hvis resoribletten synkes, er virkningen stærkt reduceret, og man vil uden risiko for overdosering kunne give en ny dosis. Det skyldes, at nitroglycerin har en udtalt første-passage metabolisme.

Nitroglycerin kan også gives i.v. Det findes som infusionskoncentrat under navnet Glycerylnitrat ”SAD”, og kan opblandes med såvel isotonisk natriumchlorid- og isotonisk glucoseinfusionsvæske. Væsken er kun holdbar i 12 timer efter tilberedning. Depotplaster har også vist sig egnet ved truende for tidlig fødsel.

Nitroglycerin anvendes også for at forebygge eller lindre hjertekramper ved angina pectoris.

Virkningsmekanisme

Nitroglycerin tilhører nitrater, der virker ved at donere NO (nitrogenoxid), der er et signalmolekyle, som har flere funktioner, bl.a. i hjerte-karsystemet og i myometriet. Under graviditeten dannes NO i myometriet og i syncytiotrofoblasten, og en reduktion i dannelsen menes at være involveret i fødslens start. Meget tyder på, at NO kan mediere modningen i cervix. Effekten mod for tidlige veer kan afhænge af den lokale aktivitet af NO i cervix.

Nitroglycerins virkning på angina pectoris skyldes en udvidelse af de store vener, specielt i bughulen og lungevenerne, så de kommer til at indeholde mere blod. Herved strømmer der mindre blod tilbage til hjertet. Det gør, at hjertets arbejde og dermed dets iltbehov mindskes. Samtidig foregår der sandsynligvis en udvidelse af hjertets arterier, så blodforsyningen til hjertet bedres.

Bivirkninger

Der er ikke set alvorlige bivirkninger af nitroglycerin. Kortvarig, pulserende hovedpine og rødme i ansigtet forekommer ofte. Det forsvinder af sig selv, når effekten af nitroglycerin ophører. Ved høje doseringer kan hypotension med svimmelhed opstå. Det kan behandles med i.v. væske eller injektion af ephedrin. Forstærket, men forbigående afslappelse af uterus kan ses. Det kan behandles med oxytocin i.v.

Irritation af mundslimhinden kan forekomme hos enkelte efter gentagen brug.

4. Magnesiumsulfat

Magnesiumsulfat bruges i visse lande ved truende for tidlig fødsel, men dets vehæmmende virkning er ikke særlig godt dokumenteret. Her i landet anvendes det ved eklampsikramper.

6. Gestagener

Skønt progesteron betragtes som det svangerskabsbevarende hormon, kan det selv ikke i store doser standse veer, dvs der er uden sikker effekt, når veer er indtrådt. Desuden anvendes progesteron forebyggende ved abortus imminens og abortus habitualis, hvor dette skyldes progesteronmangel. Progesteron synes at være effektiv for at bevare graviditeten i tilfælde, hvor immunologiske faktorer og hormonelle forhold eller hyperaktivitet i uterus truer graviditeten (7). Dog har en undersøgelse (18, 19) vist, at progesterons effekt ikke var bedre end placebo hos gravide i 1. trimester med blødning. Men profylaktisk progesteron til udvalgte singletongravide nedsætter risikoen for præterm fødsel med 22-45%. Der er ikke beviser for samme gavnlige effekt hos flerfoldsgravide. Profylaktisk progesteron anbefales til gravide, der tidligere har født før uge 34. Behandlingen påbegyndes i uge 12-24 og fortsættes til uge 34 (20). Progesteronpræparaterne Lutinus vagitorier, Crinone vaginalgel og Prolutex injektionsvæske anvendes som led i fertilitetsbehandling. 

4. Papaverin

Papaverin er et spasmolytikum (krampeløsnende) med direkte virkning på organismens glatte muskulatur. Det løsner spasmer i selve muskulaturen, uanset den mekanisme, som har udløst spasmerne og uanset typen af glat muskulatur. 

Papaverin anvendtes før i tiden ofte i fødslens aktive fase, hvis den fødende havde smertefulde veer, som skyldtes et stramt orificium. Dets spasmolytiske effekt skulle bevirke, at orificiums rand afslappedes, veerne normaliseredes og blev mindre smertefulde. Der er blandt obstetrikere delte meninger om papaverins virkning.

7. Alkohol

Alkohol har en vehæmmende virkning, formentlig ved at hæmme frigørelsen af oxytocin fra hypofysen. Det skal indgives intravenøst i doser, der giver en moderat alkoholforgiftning. Da det ikke er særlig effektivt, er anvendelsen forladt. I tilfælde, hvor alkohol ikke standser fødslen, vil fosteret ofte ikke kunne nå at udskille så meget alkohol, som er indgivet, og Apgar score vil påvirkes.

8. Amylnitrit

Ved fødsel af barn i underkropstilling kan det ved forløsningen komme på tale at lade moderen inhalere amylnitrit ved knusning af en amylnitritvitrel. Der vil da hos nogle fødende komme en kortvarig afslappelse af uterus, fordi amylnitrit afslapper glat muskulatur. Amylnitrit har ingen virkning på uterus uden for fødsel. Virkningen indtræder efter 10-15 sekunder og varer i 5-7 minutter. Som bivirkninger kan det give hovedpine, kvalme og blodtryksfald. Amylnitrit kan ikke fremskaffes lige for tiden og er erstattet af nitroglycerin.