Misoprostol – et peroralt alternativ til Minprostin

LM
Læge Lars Høj, m.fl.
Årgang 2013, Nr. 06

Om forfatterne
Lars Høj, overlæge, gynækologisk/obstetrisk afd., Sygehus Vendsyssel
Misan Stehouwer, afdelingsjordemoder, fødeafdelingen, ÅUH, Skejby
Rikke Bek Helmig, overlæge, gynækologisk/ obstetrisk afd., ÅUH, Skejby
Mette Kiel Smed, afdelingsjordemoder, fødeafdelingen, Rigshospitalet
Tom Weber, overlæge, gynækologisk/obstetrisk afdeling, Hvidovre Hospital

Brugen af prostaglandinet misoprostol til igangsættelse af fødsler har igen formået at trække overskrifter i aviserne og debat i faggrupperne på de danske fødegange. Det samme skete for ca. ti år siden, da Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik (DSOG) første gang inkluderede midlet i en guideline efter en grundig granskning af evidensen på området. Siden da er der kommet ny viden til, og retningslinjerne er derfor opdateret i en ny udgave af DSOG guidelinen ‘Igangsættelse af fødsel’*.

Guidelinegruppen er af Tidsskrift for Jordemødre blevet opfordret til at forklare, hvorfor vi stadig opfatter misoprostol som et valg på lige fod med dinoproston (Minprostin®, Prostin), dinosproston slow release (Propess®), oxytocin (Syntocinon®) samt mekaniske metoder såsom HSP og ballonkateter. Modargumentet skulle være, at misoprostol ikke er godkendt af rostonmentet Sundhedsstyrelsen (SST) til denne indikation og der bliver anvendt ’off-label’. Det er også fremført i medierne, at misoprostol i højere grad end de øvrige midler skulle være årsag til tilfælde af uterusruptur og fødselsskadede børn.

Begrebsafklaring
Da der hersker en del forvirring omkring begreberne ’godkendt’, ’off-label brug’ og ’tilladelse’, skal vi indledningsvis forsøge at redegøre for disse. Forklaringen på den manglende godkendelse er kort, at der endnu ikke er noget firma, der har bedt SST om markedsføringstilladelse til den terapeutiske indikation ’igangsættelse af fødsel’. Baggrunden for dette er kompliceret; men skyldes formentligt, at misoprostol er et effektivt abortmiddel, hvilket har haft store konsekvenser for firmaer, der er blevet sat i forbindelse med midlet. Herudover er der kun en ringe indtjening ved en dyr markedsføring og efterfølgende salg af misoprostol.

Den manglende markedsføringstilladelse betyder, at anvendelse af misoprostol til igangsættelse betegnes ’off-label brug’. Off-label brug er fuldt ud lovlig og praktiseres specielt indenfor obstetrik, psykiatri, smerte og cancerterapi, hvor målgrupperne er små og betingelserne for store undersøgelser vanskelige. Det er derfor op til den ordinerende læge at sikre sig, at præparatet er velundersøgt – og til dette formål er der nu flere data til rådighed for misoprostol end for dinoproston, der fik markedsføringstilladelse for 36 år siden.

Når der ikke foreligger en markedsføringstilladelse, fører apotekerne ikke det nødvendige præparat. I stedet har SST givet en udleveringstilladelse til misoprostol tabletter på 25 μg. Hermed kan apotekerne hjemtage misoprostol, så danske fødeafdelinger kan sikre sig en stabil forsyning og dermed sikre, at arbejdsgangene i lokale instrukser altid vil kunne udføres med præcise doseringer og tidsintervaller.

SST har i januar 2013 i et brev til de obstetriske afdelinger indskærpet, at der skal foreligge lokale vejledninger for brug af misoprostol ved igangsættelse af fødsler, så man undgår utilsigtede hændelser, som fx at misoprostol gives til en kvinde med tidligere kejsersnit eller at det gives i en forkert dosis. SST afslutter sit brev med at henvise til DSOG’s guideline som retningsgivende for lokale procedurer på landets fødeafdelinger.

Minprostin versus misoprostol
Det vigtigste arbejde for guidelinegruppen har naturligvis været at afklare, om nogle af midlerne i højere grad end andre står bag alvorlige bivirkninger som de ovennævnte. Misoprostol har specielt haft vores opmærksomhed, da midlet jo er stærkt omdiskuteret og ikke markedsført som igangsættelsesmiddel. I studierne, der sammenligner vaginal brug af misoprostol med minprostin, er der to uterusrupturer, en i hver gruppe. Perinatal morbiditet og mortalitet er ens. I sammenligningerne af oral misoprostol med dinoproston findes der ingen uterusrupturer i nogen af grupperne, og der er ét perinatalt dødsfald i misoprostolgruppen og to i dinoprostongruppen. Dette er ikke signifikant forskelligt, selv om det er lykkedes at inkludere 2.249 kvinder i studierne.

Guidelinegruppen er meget bevidst om, at ovenstående ikke er et bevis for, at der ikke er forskel mellem de to typer prostaglandiner, men de mange inkluderede kvinder viser, at en eventuel forskel mellem de to behandlingstyper må være så lille, at det ikke har klinisk betydning.

Der findes cases med uterusrupturer og fødselsskadede børn blandt de hundredetusinder af fødsler, der lokalt og internationalt er igangsat uden for studiernes protokoller. Man skal imidlertid være yderst forsigtig med at bruge dem som politik-skabende på området. Et stort antal faktorer kan have været medvirkende til de uheldige forløb, og misoprostol-relaterede cases må formodes at være mere udsatte for mediedækning og indrapportering, da de indebærer et element af skandale og sensation.

Færre explorationer
Det sidste spørgsmål, vi er blevet bedt om at forholde os til, er, hvilke konsekvenser det eventuelt ville have, hvis fødegangene var begrænset til opmodning af cervix med dinoproston-relaterede midler. Som det fremgår af den nye guideline, er der tiltagende evidens for, at dosering af misoprostol per os, specielt ved små og hyppige doseringer, er den bedste sikkerhed mod hyperstimulation. Samtidig må det antages (der er så vidt vides ikke lavet studier på området), at de fleste gravide foretrækker per os fremfor vaginal administration af præparatet.

Hvis en fødegang ønsker at tilbyde lavrisiko-gravide et ambulant igangsættelsesforløb, opnås desuden mulighed for et langt mere fleksibelt forløb, hvis den gravide kan indtage en eller flere af doseringer per os, fremfor en vaginal anbringelse af igangsætningsmidlet.

Fra sammenligninger af induktion med syntocinon versus vaginal prostaglandin ved vandafgang har vi god evidens for, at færre vaginaleksplorationer giver en lavere risiko for chorioamnionitis og et reduceret behov for antibiotika til barnet, hvilket igen taler for misoprostol, som er det eneste middel, der kan administreres oralt.

Da vi alle arbejder med et pres for at udnytte de økonomiske ressourcer bedst muligt, er det udover de faglige argumenter også væsentligt, at Minprostin koster ca. 400 kr., og at en misoprostol-tablet koster ca. 50 kr.

Vaginal fødsel er målet
Afslutningsvis skal vi gøre opmærksom på, at de i Danmark anvendte prostaglandiner er meget ens i virkning og bivirkning. I lægemiddelkatalogets beskrivelse af bivirkningerne for det godkendte præparat dinoproston, kan man da også læse en opremsning af alle de samme mulige komplikationer, som det ikkegodkendte misoprostol er beskyldt for at have. Dette er helt naturligt, idet alle de alvorlige bivirkninger ikke er en direkte effekt af prostaglandinet (på uterus eller placenta); men en effekt af de veer, som midlet skaber. Stærke og/eller hyppige veer øger risikoen for ruptur og placentainsufficiens uanset hvilken mekanisme, der har skabt veerne. Veerne øger imidlertid også sandsynligheden for en vaginal fødsel, hvilket er formålet med igangsættelsen.

* DSOG’s guideline
DSOG guideline Igangsætning af fødsler fra 2013 erstatter guideline Igangsætning af fødsler fra 2003. Guideline findes på www.dsog.dk

Arbejdsgruppens medlemmer:
Shamael Abbas (Viborg), Anne-Mette Bay Bjørn (Horsens), Rikke Bek Helmig (tovholder)(Skejby), Mette Høltzermann (Hjørring), Lars Høj (Hjørring/Skejby), Henriette Jensen (Herlev), Aiste O Kloster (Viborg), Rubab Hassan Agha Krogh (Herning), Jesper Friis Petersen (stud.med.), Iben Sundtoft (Skejby), Tom Weber (Hvidovre).

Associeret gruppen: Jordemoder Mette Kiel Smed (Rigshospitalet), jordemoder Misan Anne Catherine Stehouwer (Skejby), Ole Bredal Rasmussen (Herning)

Korrespondance: Rikke Bek Helmig: rikke.bek.helmig@remove-this.dadlnet.remove-this.dk

Referencer

  • Igangsættelse af fødsel. DSOG guideline (2013)
  • Kelly,A.J. et al. (2009) Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term. Cochrane. Database. Syst. Rev., CD003101
  • Alfirevic,Z. and Weeks,A. (2010) Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane. Database. Syst. Rev., CD001338
  • Hofmeyr,G.J. et al. (2010) Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane. Database. Syst. Rev., CD000941
  • Alfirevic Z, Kelly AJ, Dowswell T (2009) Intravenous oxytocin alone for cervical ripening and induction of labour Cochrane. Database. Syst. Rev.,
  • WHO recommendations for induction of labour 2011
  • Lægemiddelkataloget
  • Brev fra Sundhedsstyrelsen til landets obstetriske afdelinger vedr. medicin til igangsætning af fødsler. 14.01.2013. J nr. 1-1611-14/1/MJH

Både dosis og administrationsmåde ved misoprostol har ændret sig væsentligt, siden det blev indført på danske fødegange for 10 år siden. Det kunne tyde på, at der fortsat var usikkerhed om administration og dosis. Alligevel indførte man misoprostol som standardbehandling på danske fødeafdelinger. Vil man ikke sædvanligvis indføre et nyt ikke registreret medikament i et forsøgsregi til en start?

Man indførte ikke misoprostol som standardbehandling; men som et ligeværdigt alternativ til det eksisterende prostaglandin. Det danske system med Fødsels og Landpatientregistret har løbende kunne registrere bivirkninger, specielt efter igangsættelse med misoprostol har fået sin egen kode.

I omtaler studier, hvori der indgår 2.249 kvinder, hvor man har undersøgt alvorlige bivirkninger som uterusruptur og fosterdød. WHO og NICE påpeger, at der skal minimum 60.000 kvinder i et studie for, at det kan fortælle om de sjældne bivirkninger. Hvorfor kan I nøjes med så relativt få kvinder`?

Fordi det samme gælder for dinoproston. Vi ved således, at sikkerheden ikke er lavere end det tilbud, vi ellers kan give de fødende.

I skriver, at den perorale administrationsform giver mulighed for et mere fleksibelt igangsættelsesforløb. Betyder det, at guidelinegruppen billiger ambulant igangsættelse, hvor den gravide tager tabletter i hjemmet?

Guidelinegruppen hverken billiger eller fraråder fødeafdelingernes måde at organisere igangsættelsen på; men undersøger eksisterende evidens for de forskellige metoder. Risiko ved selvmedicinering med misoprostol i hjemmet er ikke valideret i videnskabelige undersøgelser.