Som beskrevet i sidste nummer af Tidsskrift for Jordemødre er Cytotec (misoprostol) ikke godkendt i Danmark til igangsættelse af fødsler, men til behandling af mavesår. Når det alligevel bruges på fødegangene, skyldes det lægernes fri ordinationsret. Den manglende godkendelse betyder, at indberetning af eventuelle bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen i værste fald er nytteløs. Når Lægemiddelstyrelsen modtager en indberetning om bivirkning af et lægemiddel, sender styrelsen indberetningen videre til det medicinalfirma, der har markedsføringstilladelsen for produktet. Firmaet er derefter forpligtet til at udfærdige en sikkerhedsrapport, der sammenholder internationale indberetninger om lignende bivirkninger. Sikkerhedsrapporten sendes til Lægemiddelstyrelsen, der vurderer, om der er baggrund for at ændre produktresumeet på det pågældende lægemiddel. Ændringerne vil inden for få dage fremgå af produktinformationen, også kaldet produktresumeet på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.
Således ser vejen for en bivirkningsindberetning ud. Hvis et produktet er nyt på markedet, eller hvis indikationsområdet er blevet udvidet, skal firmaet følge bivirkningerne tæt de første to år.
Indberetningerne kommer fra læger, der har pligt til at indberette alle bivirkninger på nye præparater de første to efter markedsføringen og derefter alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger. Siden 1. juli 2003 har patienter desuden haft mulighed for at indberette bivirkninger uden om lægen – direkte til Lægemiddelstyrelsen.
Problemet med indberetningssystemet er bare, at Lægemiddelstyrelsen kun opdaterer systematisk på produktinformationer, hvor produktet er brugt til det formål, som det er godkendt til. Der bliver altså ikke fulgt op på indberetninger, når Cytotec bliver brugt til igangsættelse af fødsler.
– Hvis et præparat bruges på indikationer, som det ikke er godkendt til, så er der ikke umiddelbart nogen kanaler til at gøre læger og andet sundhedspersonale opmærksom på nye eller kraftigere bivirkninger end de kendte. Hvis man forestillede sig, at producenten fik godkendt Cytotec til at sætte fødsler i gang med, så ville præparatet blive betragtet som nyt på markedet og dermed underlagt en tættere bivirkningskontrol i de første to år efter godkendelsen, hvor producenten ville have en forpligtelse til at udarbejde en sikkerhedsrapport specifikt på den nye indikation hvert halve år, siger leder af bivirkningssektionen i Lægemiddelstyrelsen, Margit Handlos.
Som tilfældet er med Cytotec i dag, er producenten kun forpligtet til at udarbejde sikkerhedsrapport over indrapporterede bivirkninger hvert femte år, når præparatet skal genregistreres, idet det er næsten ti år siden det blev registreret til brug til behandling af mavesår.
Ingen registrering
Det kræver ikke særlig tilladelse, når en læge bruger et lægemiddel til andet end det, det er godkendt til. – Hvis et præparat er registreret i Danmark, kan en læge bruge det til andre behandlinger, end det, det er godkendt til. Lægen skal selvfølgelig være opmærksom på virkning og bivirkning og som altid udvise omhu og samvittighedsfuldhed – men nej, det skal ikke registreres andre steder end den sædvanlige journalføring, når et præparat bruges til andet end det, det er registreret til, siger Kirsten Kaaber, der er læge i Sundhedsstyrelsen. Heller ikke når et præparat bliver en del af standardbehandlingen på en stor del af landets sygehuse, kræver myndighederne, at det godkendes til formålet, eller at der på anden måde føres kvalitetskontrol med det.
Ifølge Kirsten Kaaber findes der ingen opgørelser over, hvor ofte læger bruger lægemidler til formål, som de ikke er godkendt til.
– Sundhedsstyrelsen er ikke bekendt med, at det skulle være et problem, at lægerne bruger deres fri ordinationsret, siger Kirsten Kaaber.
Uden for farmaceutisk kontrol
Professor Ebba Holme Hansen fra Institut For Samfundsfarmaci ved Danmarks Farmaceutiske Universitet finder, at det er meget diskutabelt, at et præparat kommer til at indgå i standardbehandlingen ved et sygehus, når det ikke er godkendt til det pågældende formål. – Det er ikke i lægemiddellovgivningens ånd at bruge et præparat til et formål, som det ikke er godkendt til, siger Ebba Holme Hansen, der også er ganske uforstående over for den noget lemfældige deling af Cytotec-tabletterne, som kun forhandles med et indhold på 0,2 mg. Når Cytotec skal bruges til igangsættelse af fødsel skal dosis kun være på 25 mikrogram, hvilket betyder, at tabletten skal deles i otte stykker.
– Det er i modstrid med god standard for farmaceutisk formulering, når man skal dele et præparat, for at få det i en passende dosis. Man ved ikke hvor meget lægemiddel, der er i hvert stykke. Hvis præparatet er dokumenteret egnet til det pågældende formål, bør det registreres og fremstilles i den rette dosis. Det kan ske uden at firmaet skal betale registreringsafgift, når det ikke har nogen umiddelbar interesse i at få præparatet godkendt, siger Ebba Holme Hansen. Den manglende interesse fra medicinalfirmaet Pharmacia, der markedsfører Cytotec i Danmark, er for nylig blevet bekræftet. Medicinalfirmaet afviser at fremstille præparatet i andre doser, end den, der bruges ved behandling af mavesår.
Enkelte sygehusapoteker har imidlertid selv fremstillet vagitorier med den indicerede dosis misoprostol.
Debat om dosis
Fødselslægernes faglige selskab, DSOG, anbefaler Cytotec som et af flere mulige præparater til igangsættelse af fødsel, men finder det problematisk at tabletterne kun findes i 0,2 mg, hvilket gør det vanskeligt at dosere nøjagtigt. DSOG nævner desuden i sine retningslinier "at det er problematisk, at de (Cytotec-tabletterne) ikke er registreret til denne anvendelse". Ifølge en opgørelse fra november 2003 foretaget til brug for et bachelorprojekt ved jordemoderuddannelsen anvender 11 fødesteder Cytotec til igangsættelse eller planlægger at bruge det. Overlæge Ole Bredahl Rasmussen har været med i udformningen af Sandbjergretningslinier for brugen af Cytotec. Han advarer mod at åbne for, hvad han kalder en hellig krig mod Cytotec, men er meget positiv over for at få diskuteret hvilke doser, administrationsformer, indikationer og kontraindikationer, der er de bedst mulige. Ifølge overlægen er præparatet tilstrækkeligt undersøgt til at bruge det til igangsættelse af fødsler.
– Det er simpelthen ikke korrekt at påstå, at produktet ikke er undersøgt i denne sammenhæng. Det var måske en rimelig påstand i midten af 90’erne, men ikke nu. Jeg må opfatte det som nedladende overfor andre landes forskere og klinikere, at kræve, at vi skal begynde forfra i Danmark, siger Ole Bredahl Rasmussen og henviser blandt andet til en hollandsk undersøgelse 1) fra januar i år. Undersøgelsen sammenligner brugen af 25 mikrogram Cytotec med 1 mg dinoprostongel (Prostin gel) og konkluderer, at der ikke er forskel på apgar score eller navlesnors-ph på børn fra de to grupper. Kvinderne i undersøgelsen angiver heller ikke forskel på graden af tilfredshed med forløbet. Undersøgelsen viser, at der er tendens til færre kejsersnit ved brug af Cytotec og signifikant færre børn i Cytotecgruppen blev overflyttet til børneafdelingen.
Heller ikke fra DSOG’s side foregår der er systematisk landsdækkende opfølgning på bivirkninger af det nye præparat.
– Kvalitetskontrol ligger ikke inden for vores gruppes ansvarsområde (gruppen der arbejder med retningslinier for igangsættelse i Sandbjergregi, red.). Det har slet ikke været på tale at vi skulle det – vi har slet ikke nogen myndighed til det. Det skal de enkelte afdelinger selv organisere, på samme måde som med al anden behandling på sygehusene, siger Ole Bredahl Rasmussen.
I USA har FDA, der svarer til den danske lægemiddelstyrelse, godkendt stoffet til obstetrisk anvendelse og har gennem forhandling fået firmaet til at acceptere dette – på trods af at firmaet ikke ønskede en godkendelse på denne indikation.
– Hvorfor tøver den danske filial? Dét kunne være et interessant spørgsmål for Lægemiddelstyrelsen at tage fat på. Det ville gøre alting langt mere gennemskueligt og håndterligt for alle parter, hvis vi undgik dette med "godkendt eller ikke godkendt", siger Ole Bredahl Rasmussen, der ikke er i tvivl om at stoffet vil kunne godkendes til obstetrik brug i Danmark.