Fagligt indstik: Kan magnesiumsulfat til kvinder i for tidlig fødsel reducere børnenes risiko for cerebral parese?

Et skandinavisk multicenterstudie.

Indledning
I december 2011 vil startskuddet lyde på mange obstetriske afdelinger i både Danmark, Sverige, Norge og Island til igangsættelsen af et stort randomiseret forsøg, der skal undersøge, om indgift af magnesium sulfat (MgSO4) til en kvinde i for tidlig fødsel kan reducere det præterme barns risiko for cerebral parese (CP) og død. Vi vil i det følgende beskrive baggrunden for forsøget, forsøgets udformning samt hvorledes, man som jordemoder kan blive en vigtig medspiller i udførslen af forsøget.

Eksisterende evidens på området
Der er gennem de seneste femten år blevet forsket i, hvorvidt man kan forebygge udvikling af CP hos børn født præmaturt. Præmatur fødsel øger risikoen for CP hos barnet, en risiko der øges betydeligt med faldende gestationsalder (1). CP har livslange konsekvenser for barnet, hvorfor tiltag, der kan afbøde følgevirkningerne ved at være præmatur, er vigtige. Et sådant tiltag kunne være behandling med MgSO4 til kvinder i for tidlig fødsel, da flere studier viser en mulig neuroprotektiv effekt af stoffet.

Observationelle studier
Sammenhængen mellem prænatal behandling med MgSO4 og risikoen for henholdsvis død og udvikling af CP hos barnet er undersøgt i flere observationelle studier (kohorte- og case-kontrolstudier). Studierne, der primært er amerikanske fra 1990’erne, anvendte MgSO4 på indikationerne neuroprotektion, tokolyse eller eklampsiprofylakse. Man fandt i studierne, at risikoen for udvikling af CP blev enten mindsket (2- 5) eller var uændret (6) ved indgift af MgSO4 til den fødende. Sideløbende med undersøgelsen af en mulig association mellem MgSO4 og CP undersøgte man, om hyppigheden af neonatal eller perinatal død ændredes. Det var vigtigt at klarlægge, om den nedsatte risiko for CP i virkeligheden blot var et udtryk for en stigende dødelighed blandt børn med CP. Dette var ikke tilfældet. De fleste studier fandt, at behandling med MgSO4 hverken øgede eller nedsatte dødeligheden, og to amerikanske case-kontrolstudier fandt endda, at behandling med MgSO4 var associeret med en lavere dødelighed.

I hovedparten af studierne var behandlingen med kortikosteroid overrepræsenteret i gruppen af kvinder, der fik MgSO4. Brugen af kortikosteroider risikerer at have skævvredet resultaterne, idet behandling med kortikosteroider nedsætter den perinatale mortalitet med ca. 30 %. (9) Det var derfor uklart om den gavnlig effekt skyldtes MgSO4 eller kortikosteroider.

Manglende dosisangivelser gjorde også at det var vanskeligt at give kliniske anbefalinger og samtidig kan observationelle studier være påvirket af flere systematiske fejl (bias) end i forhold til fx randomiserede forsøg

Randomiserede studier
I kølvandet på 1990’ernes observationelle studier blev det første randomiserede, kliniske studie publiceret i 2002. Mittendorf et al. inkluderede 149 amerikanske kvinder i for tidlig fødsel (før gestationsuge 34) og fandt, at MgSO4 både som tokolyse og neuroprotektion var associeret med et dårligere perinatalt outcome, hvorfor studiet blev afbrudt (10). På trods af dette fortsatte andre med at undersøge effekten af MgSO4 hos kvinder med forventet præmatur fødsel.

I 2003 publicerede Crowther et al. et studie, hvor 1.062 australske og new zealandske kvinder med gestationsalder mindre end 30 uger blev inkluderet. Man fandt en uændret frekvens af perinatal død og CP, men fandt til gengæld en nedsat fore komst af betydelig gross motor dysfunction hos børn, der havde fået MgSO4 (p-værdi 0,02). Gross motor dysfunction blev her defineret som en manglende evne til at gå uden hjælp.

I 2006 publiceredes et follow-up studie af Magpiestudiet, der var et stort og verdensomspændende randomiseret studie inkluderende kvinder med præeklampsi, der fik MgSO4 som eklampsiprofylakse (11). Fokus var ikke specielt på præmature fødsler, og kun 24% af kvinderne var i fødsel før 33. graviditetsuge. Man fandt, at behandling med MgSO4 hverken påvirkede dødeligheden eller forekomsten af neurosensoriske handicaphos børnene.

I 2008 blev to randomiserede studier publiceret. Marret et al. fandt, at hverken frekvensen af perinatal død eller af CP faldt, men så, at det kombinerede outcome af gross motor dysfunction og død var lavere i MgSO4 gruppen end i placebogruppen (p-værdi 0,02) (12).

I det amerikanske studie undersøgte Rouse et al. 2241 kvinder i fødsel mellem uge 24 og 31 (13). De primære outcomes var død og CP. Konklusionen blev, at MgSO4 nedsatte frekvensen af moderat til svær CP hos de overlevende børn (RR 0,55; 95% CI 0,32-0,95), men at risikoen for død var uændret. Studiet var således det første studie, der viste en positiv effekt af behandling med MgSO4 hos kvinder med forventet præmatur fødsel før 32. graviditetsuge.

Cochrane metaanalyse
Kun et randomiseret studie blandt fem fandt i sig selv, at MgSO4 nedsatte risikoen for CP. Derimod konkluderede en Cochrane metaanalyse i 2009 baseret på alle fem studier, at man ved at behandle en kvinde i fødsel før 37. graviditetsuge med MgSO4 reducerede barnets risiko for at få CP med 32 % (RR 0,68; 95% CI 0,54-0,87) (14). Metaanalysen fandt derimod ingen signifikant association mellem antenatal behandling med MgSO4 og perinatal død (RR 1,04; 95 % CI 0,92-1,17). MgSO4 medførte hyppigere hypotension og takykardi hos de behandlede kvinder, men at frekvensen af livstruende bivirkninger ikke var øget.

En dansk gruppe af obstetrikere og pædiatere fra Hvidovre Hospital har imidlertidig ved en revurdering af Cochrane metaanalysen ved hjælp af en avanceret statistisk metode (trial sequential analysis), som justerer for risikoen for tilfældige fejl og dermed falsk positive effekter i metaanalyser, fundet, at der stadig er utilstrækkelig evidens for at anvende MgSO4 til at forebygge CP (15). Man konkluderede, at der er behov for yderligere mindst 400 patienter i et randomiseret studie for at opnå sikker statistisk evidens. På denne baggrund har en stor skare af obstetrikere, pædiatere og et par jordemødre besluttet at gennemføre dette randomiserede forsøg.

Forsøgets udførsel
Design: Studiets design er et dobbeltblindet, randomiseret forsøg med deltagelse af 1.240 kvinder.

Inklusionskriterier: Kvinder ≥ 18 år, som er i truende for tidlig fødsel af enkeltfødte eller tvillinger. Yderligere kriterier for inklusion er gestationsalder mellem 24+0-31+6 uger, præterm vandafgang med kontraktioner og forventet fødsel inden for 2-24 timer, eller præterme veer med forventet fødsel inden for 2-24 timer, eller forventet fødsel/kejsersnit inden for 2-24 timer af andre årsager (fx IUGR). Eksklusionskriterier er blandt andet større føtale misdannelser, intrauterin fosterdød samt maternel kontraindikation (fx nyreinsufficiens, hjertesygdom mm).

Behandling: De fødende vil blive randomiseret til at modtage enten MgSO4 eller placebo (saltvand). Hverken læger, sygeplejersker, jordemødre eller den fødende selv vil vide, hvilken behandling, der gives. D.v.s. at alle er ’blindet’. MgSO4 gives intravenøst som en bolus, der infunderes over 20-30 minutter. Umiddelbart efter startes vedligeholdelsesbehandling, som gives i 24 timer eller indtil fødsel. Regimet er identisk med eklampsiprofylaksebehandlingen, der allerede er en kendt og velintegreret behandling på afdelingerne. Både bolus og vedligeholdelsesbehandling vil være præ-blandede i infusionsposer. Det er den vagthavende læge, som skal informere og randomisere kvinden, men jordemoderen vil have en vigtig rolle i at skulle bistå evt gentage forklaringen, hvis kvinden senere har flere spørgsmål. De fleste steder vil det være jordemoderen, som giver behandlingen. Forsøgsbehandlingen kan opstartes samtidig med tokolyse.

Follow-up: Børnene følges op efter 18 måneder med et spørgeskema tilsendt forældrene. Spørgeskemaet vil indeholde spørgsmål, som afslører tegn på CP. Hvis der ud fra spørgeskemaet findes mistanke om CP, vil barnet blive indkaldt til en standardiseret neurologisk undersøgelse hos pædiater eller fysioterapeut.

Kontaktperson: Der er i hver afdeling udpeget en kontaktperson (læge), som skal formidle kontakten mellem afdelingen og forsøgskomiteen. Kontaktpersonen skal desuden tage sig af de problemer, der måtte opstå i implementeringen af forsøget på den enkelte afdeling. Som jordemoder, der arbejder på en af de implicerede afdelinger, vil man blive en vigtig medspiller i udføreslen af forsøget.

Om forfatterne:

  1. Reservelæge, Nykøbing Falster sygehus
  2. Jordemoder, ph.d, Rigshospitaler RH
  3. Reservelæge ph.d , Pædiatrisk Afdeling, Rigshospital
  4. Overlæge/professor, gynækologisk/obstetrisk afdeling, Hvidovre Hospital
  5. Afdelingslæge, gynækologisk/ obstetrisk afdeling, Hvidovre Hospital