Baggrund
Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccinen er en af de mest anvendte vacciner i verden. BCG-vaccinen gives i øjeblikket i mere end 100 lande verden over til spædbørn ved eller umiddelbart efter fødslen for at forebygge alvorlig infektion med tuberkulose (WHO). Vaccinen beskytter mod de alvorligste former for tuberkulose, som især er meningitis hos helt små børn.
I Danmark ophørte man med at bruge BCG-vaccination i børnevaccinationsprogrammet i begyndelsen af 1980’erne, da forekomsten af tuberkulose i Danmark var lav. Tuberkulose er imidlertid tiltagende udbredt globalt og bl.a. i Grønland BCGvaccineres alle nyfødte. Studier fra Vestafrika viser, at BCG vaccination også har en nonspecifik effekt, der nedsætter dødelighed og sygelighed blandt små børn i de første leveår (1). I to randomiserede studier blandt børn med lav fødselsvægt, som normalt ikke får BCG ved fødslen, var neonatal dødelighed 48 % lavere i gruppen, som fik tidlig BCG ved fødslen sammenlignet med de børn, der fik BCG senere, som det har været normal praksis (2;3). Den positive effekt var særlig udtalt blandt de mest skrøbelige børn med fødselsvægt på mindre end 1.500 g (2).
Gennem tre årtier har forekomsten af de atopiske sygdomme, såsom astma, allergi og eksem været støt stigende i høj-indkomstlande verden over, hvilket resulterer i mange lægebesøg, et højt medicinforbrug og mange indlæggelser. I dag er astma og eksem de hyppigst forekommende kroniske sygdomme blandt børn i høj-indkomstlande. Det er desuden velkendt, at 25 % af danske voksne nu lider af astma, høfeber eller allergi. Mange studier har forsøgt at afdække årsagerne hertil. Flere har peget på, at immunologisk under/fejl-stimulering som følge af en tilværelse i tiltagende hygiejniske omgivelser med færre infektioner, den såkaldte hygiejne-hypotese, kan være en del af forklaringen (4). En velkendt, ikke specifik effekt af BCG-vaccinen er, at den medfører en stærk immunologisk påvirkning af immunforsvaret, som bl.a. medfører et kraftigt interferon gamma (IFN-Y) respons (5). Dette respons vides at balancere det såkaldte T-hjælper celle 2 (TH2) respons, der ses blandt individer med tendens til de såkaldte atopiske sygdomme (6). På den baggrund er der gennem de seneste 10 år lavet en række mindre ikke-randomiserede studier, både i høj- og lav-indkomstlande, hvor man har forsøgt at undersøge om individer, der er blevet BCG vaccinerede, har nedsat forekomst af de atopiske sygdomme. Resultaterne har været divergerende, idet nogle studier ikke har kunnet påvise en beskyttende effekt af BCG vaccinen, mens andre har peget på en beskyttende effekt (7;8).
Blot et enkelt studie vides at have undersøgt BCG-vaccinens nonspecifikke effekt i et høj-indkomstland i et randomiseret design. Det var et mindre hollandsk studie, der fandt, at BCG-vaccine reducerede forekomsten af atopisk dermatitis med mere end 40 % (9).
Formål
Formålet med Calmette-studiet er at undersøge om danske børn, der bliver vaccineret med BCG efter fødslen, har en reduceret sygelighed, herunder færre hospitalsindlæggelser, mindre medicin-forbrug og en reduceret risiko for at udvikle de udbredte atopiske sygdomme, astma, eksem og allergi. Studiet er et stort prospektivt kohortestudie med styrke nok til endelig at undersøge en mulig positiv nonspecifik effekt af BCG-vaccination i et høj-indkomstland.
Studie-forløb
I en periode på cirka 1½ år fra september 2012 til 2014 vil forældre til alle nyfødte på tre af landets store fødesteder, Hvidovre Hospital, Kolding Sygehus og Rigshospitalet blive tilbudt, at deres nyfødte barn randomiseres til BCG efter fødslen eller ingen vaccine. Studiet stiler mod at inkludere i alt 4.300 spædbørn. Børnene vil herefter blive fulgt i knap to år med blandt andet opfølgende helbredsundersøgelser og interviews med forældrene. Studiet har følgende inklusionskriterier:
- Gestationsalder ≥32 uger og fødselsvægt ≥1.000 g.
- Barnet skønnes at være velskabt og fuldt levedygtigt.
- Barnet har ingen tegn på medfødt immundefekt.
- Skriftligt samtykke fra begge forældre indhentet i graviditeten.
Etiske overvejelser
Calmette-studiet vil påføre de spædbørn, der randomiseres til BCG, eet ekstra stik i form af den intradermale BCG-vaccination efter fødslen. Vaccinen skal helst gives umiddelbart efter fødslen, hvor den uspecifikke positive effekt synes stærkest, men kan i studiet gives op til 1 uge efter fødslen. BCG vaccinen har været så udbredt og anvendt i så mange populationer gennem snart 100 år, at bivirkningerne er velkendte og veldokumenterede. BCG-vaccinen medfører typisk ingen reaktion de første uger efter stikket, derpå kommer i uge 3 til uge 8 en lokal reaktion i huden med et lille, rødt, lidt skællende hudsår og ofte lokalt let hævede lymfeknuder. Vaccinen efterlader et 5 mm i diameter overfladisk hud-ar. Kontrol-børnene, hvilket udgør halvdelen af de inkluderede børn i studiet, gives ikke placebo-vaccine. Alvorlige bivirkninger i form af byld og suppurativ lymfadenitis er yderst sjældne (<1 per 10.000) og deltagelse i forsøget vurderes derfor kun at medføre en negligeabel risiko, som opvejes af de potentielt klinisk betydningsfulde fordele for deltagerne i form af beskyttelse mod tuberkulose og et potentielt styrket immunforsvar blandt de børn, der får BCG-vaccine.
Graviditeten og tidspunktet før og efter en fødsel er en periode i forældrenes liv, hvor man kan forvente, at de er følelsesmæssigt meget optagede af og sårbare i forhold til graviditeten og barnet.
At deltage i et klinisk kontrolleret forsøg på dette tidspunkt kan derfor være en belastning for familien. Et af fokusområderne i studiet vil være, hvordan parret oplever at deltage i studiet.
Efter fødslen er parrets opmærksomhed rettet mod det nyfødte barn, hvilket fremmer den tidlige tilknytning og den første amning (10). Det ligger derfor projektgruppen meget på sinde, at de familier, som i graviditeten har valgt at indgå i projektet, forstyrres mindst muligt i forbindelse med, at det nyfødte barn enten skal randomiseres til at have BCG-vaccine eller ingen vaccine. Der er derfor lagt op til, at det på de respektive fødesteder primært er jordemødre, som giver BCG-vaccinationen på fødestuen. På grund af den særlige vaccinationsteknik vil vaccinationerne blive holdt på så få hænder som muligt, og en særlig oplæring vil finde sted inden projektopstart. Projektgruppen vægter det tværfaglige samarbejde højt, og der vil fra projektgruppens side gøres alt for, at de involverede faggruppers arbejdsgange bliver mindst muligt berørte.
Perspektiv
Det er projektgruppens formodning, at Calmette-studiet vil give ny og vigtig information om muligheden for at forbedre alle spædbørns sundhed, udvikling og dermed livskvalitet. Vi tilstræber via grundig oplysning, trygge studie-deltagere, klare arbejdsgange og kommunikationsveje og lokal forankring med videnskabelig involvering af jordemødre, at de tre fødesteder får en positiv tilgang til og oplevelse af studiet. Vi glæder os til det kommende samarbejde på Hvidovre Hospital, Kolding Sygehus og Rigshospitalet.
Referencer:
1. Aaby P, Shaheen SO, Heyes CB, Goudiaby A, Hall AJ, Shiell AW, et al. Early BCG vaccination and reduction in atopy in Guinea-Bissau. Clin Exp Allergy 2000 May;30(5):644-50.
2. Aaby P, Roth A, Ravn H, Napirna BM, Rodrigues A, Lisse IM, et al. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J Infect Dis 2011 Jul 15;204(2):245-52.
3. Biering-Sorensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, et al. Small randomized trial among low-birthweight children receiving bacillus Calmette-Guerin vaccination at first health center contact. Pediatr Infect Dis J 2012 Mar;31(3):306-8.
4. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the “hygiene hypothesis”. Thorax 2000 Aug;55 Suppl 1:S2-10.
5. Marchant A, Goetghebuer T, Ota MO, Wolfe I, Ceesay SJ, De Groote D, et al. Newborns develop a Th1-type immune response to Mycobacterium bovis bacillus Calmette- Guerin vaccination. J Immunol 1999 Aug 15;163(4):2249-55.
6. Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T, Holt BJ, Sly PD, Holt PG. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children [see comments]. Lancet 1999 Jan 16;353(9148):196-200.
7. Obihara CC, Beyers N, Gie RP, Potter PC, Marais BJ, Lombard CJ, et al. Inverse association between Mycobacterium tuberculosis infection and atopic rhinitis in children. Allergy 2005 Sep;60(9):1121-5.
8. Bager P, Rostgaard K, Nielsen NM, Melbye M, Westergaard T. Age at bacille Calmette-Guerin vaccination and risk of allergy and asthma. Clin Exp Allergy 2003 Nov;33(11):1512- 7.
9. Teenhuis TJ, van Aalderen WM, Bloksma N, Nijkamp FP, van der LJ, van LH, et al. Bacille-Calmette-Guerin vaccination and the development of allergic disease in children: a randomized, prospective, singleblind study. Clin Exp Allergy 2008 Jan;38(1):79-85.
10. Sundhedsstyrelsen. Vellykket amning 2008:56.