Debatten om hvilket præparat, der er det bedste til at sætte fødsler i gang med, om hvordan det skal gives og i hvilke doser, har bølget frem og tilbage i årevis. Den var medvirkende til, at sundhedsministeren sidste år bad Sundhedsstyrelsen om at lave en handlingsplan på området, ligesom det motiverede Danske Regioner til at se nærmere på de lægemidler, som fødeafdelingerne bruger, når fødslen skal skubbes i gang medicinsk.
Nu er et fagudvalg under RADS, Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin under Danske Regioner, kommet med en behandlingsvejledning, der vil blive læst med interesse i Sundhedsstyrelsen. Af vejledningen fremgår det, at fagudvalget anbefaler oral misoprostol 25 mikrogram hver anden time – med max 200 mikrogram pr. døgn.
Dermed anbefaler udvalget et præparat, der ikke findes godkendt til formålet på det danske marked. Når der alligevel i dag bruges oral misoprostol til igangsættelse af fødsler på danske fødeafdelinger, så skyldes det, at fødeafdelingerne kan få en såkaldt udleveringstilladelse til præparatet Angusta. Angusta, der indeholder misoprostol og er godkendt i Indien til igangsættelse af fødsler, importeres til Danmark.
– Ja, det er usædvanligt at gå ind og anbefale et ikke godkendt præparat, når der findes præparater på markedet, der er godkendt til brugen, erkender overlæge Morten Hedegaard, der har været formand for fagudvalget og i den egenskab sidder med i Sundhedsstyrelsens arbejdsgruppe omkring igangsættelse.
– Det, vi har fokuseret på, er den videnskabelige evidens, som der findes for medicinsk igangsættelse og ikke på, hvorvidt præparaterne er godkendt, siger Morten Hedegaard.
Brug af ikke godkendte præparater
Internationalt er der stor diskussion omkring brug af ikke godkendte præparater, når der findes godkendte alternativer. På det danske marked findes der tre præparater, der er godkendt til igangsættelse af fødsler. Pfizer har i mange år haft Minprostin på markedet, der er et dinoprostonpræparat til vaginal brug og Ferring har et tilsvarende præparat, Propess, med virkemidlet dinoproston, men med en administrationsform, der gør, at det afgives langsomt – slow relrease.
Endelig så markedsfører Ferring lægemidlet Misodel, et vaginalindlæg, der indeholder misoprostol, og ligeledes har en slow release administrationsform.
Misodel blev godkendt i 2013 efter en decentral godkendelsesprocedure i EU og dermed også i Danmark.
Det anbefales generelt fra myndigheders side – både i Danmark og i EU – atbruge godkendte lægemidler. Dels af hensyn til patientsikkerheden, men også af hensyn til medicinalfirmaernes indbyrdes konkurrence på markedet.
Det er lægemiddelproducenterne, der står for afprøvning og anden forskning, der kan føre frem til en godkendelse af et lægemiddel. Det er ligeledes producenterne, der bærer de økonomiske omkostninger. Muligheden for at opnå patent i en årrække på et præparat og dets administrationsform er en vigtig parameter for senere indtjening på lægemidlet.
En myndighed kan ikke tvinge en lægemiddelproducent til at få godkendt et særligt præparat. Således vil det heller ikke være muligt at pålægge en lægemiddelproducent for eksempel at føre et oralt misoprostolpræparat til godkendelse til obstetrisk brug uanset, at der måtte være evidensbaserede faglige begrundelser for behovet for et sådant lægemiddel.
Administrationsformen
Hvad er det så, der gør, at fagudvalget ikke anbefaler det godkendte misoprostolpræparat, der allerede findes på det danske marked? Forklaringen skal, ifølge Morten Hedegaard, findes i administrationsformen.
– Talrige undersøgelser viser, at virknings- og bivirkningsprofilen taler for, at oral administration af misoprostol er det bedste ved igangsættelse af fødsler, siger Morten Hedegaard og henviser til to Cochrane review, der har været udgangspunktet for fagudvalgets anbefalinger. RADS finder således, at oral misoprostol i lav dosis reducerer risikoen for hyperstimulation med CTG-forandringer og lav Apgar-score sammenlignet med vaginal misoprostol.
Morten Hedegaard medgiver imidlertid, at der ikke findes undersøgelser, der sammenligner oral brug af misoprostol med vaginal brug af misoprostol med slow release. Men det er overlægens bud, at oral misoprostol under alle omstændigheder vil være den vaginale administrationsform overlegen.
– Der findes ét studie, der blandt andet har undersøgt bivirkningsprofilen ved brug af vaginal slow release misoprostol, og det viser relativt mange bivirkninger sammenlignet med bivirkningsprofilen ved oral brug påvist i andre studier, siger Morten Hedegaard.
– Problemet er selvfølgelig, at man på den måde sammenligner resultater fra to studier – vi foretager altså en indirekte sammenligning – og det skal man være forsigtig med, erkender Morten Hedegaard.
Lægemiddelproducenten
I lægemiddelfirmaet Ferring, producenten bag Misodel, undrer man sig over, at Misodel – som det eneste godkendte misoprostolpræparat i Danmark til igangsættelse af fødsler – ikke bliver rutinemæssigt anbefalet i behandlingsvejledningen fra RADS. I følge firmaet er der ikke dokumentation for, at oral administration af misoprostol skulle give færre bivirkninger end de godkendte alternativer, der alle er til vaginal administration.
– Hvis man går ned i de data, der ligger under konklusionerne i de to Cochrane review, som RADS anbefalingen bygger på, så fremgår det ikke, at oral administration er bedre end de godkendte alternativer, siger Johan Mastrell, der er administrerende direktør hos Ferring. De to review lider, ifølge direktøren, af flere svagheder. Det er blandt andet kun en mindre del af de inkluderede studier, der er dobbeltblindede og studierne sammenligner lægemidler med mange forskellige doser.
– Vi har brugt otte år på at få bekræftet rette dosis for effekt og bivirkningsprofil før, vi fik godkendt Misodel til igangsættelse af fødsler. Jeg synes, at det er en drastisk konklusion, som RADS drager, nemlig at alle kvinder skal sættes i gang med et oralt misoprostolpræparat, når vi har et godkendt præparat med det samme stof til vaginal brug, siger Johan Mastrell.
Men hvis fagfolk mener, at evidens og erfaring i dag viser, at et oralt præparat er at foretrække, kunne Ferring så overveje, at gå ind i arbejdet med at få godkendt et sådant lægemiddel?
– Nej, men hvis andre har lyst til at arbejde med at finde den rette dosis til oralt brug og dokumentere det, så er det op til dem, siger Johan Mastrell.
Hvad er hvad?
Når misoprostol i dag bliver brugt på mange danske fødesteder, så skyldes det, at Sundhedsstyrelsen kan give udleveringstilladelse til lægemidler, der ikke er markedsført i Danmark. Fødestederne kan søge om udleveringstilladelse, hvorefter de kan rekvirere præparatet Angusta, der er produceret og godkendt i Indien. Angusta administreres oralt.
Indtil Angusta kom til Danmark i 2013, blev mavesårspræparatet Cytotec brugt “off-label” til igangsættelse af fødsler. Cytotec kan både administreres vaginalt og oralt. Off label vil sige, at et lægemiddel bruges uden for dets indikationsområde.
Cytotec markedsføres af medicinalfirmaet Pfizer, der også markedsfører Minprostin, der administreres vaginalt. Både Cytotec og Minprostin er løbet ud for patent.
Misodel markedsføres af Ferring og er fortsat omfattet af patent på administrationsformen, vaginal slow release, og er derfor et relativt dyrt præparat.
Det har ikke været muligt at få oplyst, om der fra medicinalindustriens side er initiativer i gang for at få godkendt et oralt præparat til igangsættelse af fødsler med virkemidlet misoprostol i de doser og den administrationsform, som RADS behandlingsvejledning anbefaler.