Tallet er rødt på blodprøvesvaret fra Klinisk Biokemisk afdeling, som tegn på at blodprøveværdien er uden for normalområdet. Det er den tit hos gravide, men hvor meget udenfor normalområdet værdien egentlig må være, er vi ikke helt klar over, så lad os gentage prøven om et par dage eller starte behandling for en sikkerheds skyld.
Utallige situationer som denne, og ønsket om at undgå dem, var startskuddet til et studie til validering af biokemiske referenceværdier i obstetrikken. Ved at kende de fysiologiske variationer, der kommer til udtryk i blodprøveværdier under graviditet, fødsel og de første dage post partum, kan vi undgå at overbehandle helt normale tilstande og blive bedre til at diagnosticere behandlingskrævende tilstande.
Referenceintervaller for blodprøver er sædvanligvis baseret på blodprøver fra mænd og ikke-gravide kvinder, hvorfor vurdering af gravide kvinders blodprøver ofte kan være vanskelig, da helt normale fysiologiske forandringer kan være årsag til ændrede blodprøveværdier.
Herlev Hospital lavede i 1982 en ikke publiceret liste med referenceværdier baseret på 211 gravide i graviditetsuge 16-18, 33 og 33-39. Listen var lavet ud fra tilfældige blodprøver og uden viden om specifik gestationsalder og eventuelle obstetriske komplikationer. Denne liste har været brugt på mange obstetriske afdelinger, men den er gammel og lever ikke op til de kvalitetskrav, der i dag stilles til referenceværdier for blodprøver.
Hvem blev undersøgt og hvad er datamaterialet?
På halvandet år indvilligede 801 gravide i at deltage i studiet, der startede dataindsamling i 2006. Kvinderne blev i forbindelse med nakkefoldscanningen spurgt, om de ville deltage, hvorefter tre ultralydsjordemødre informerede kvinderne og indhentede informeret samtykke til blodprøvetagning: fire gange i graviditeten, én gang under fødsel/sectio og to gange efter fødslen – fire reagenser hver gang. De første 172 gravide fik taget fem blodprøveglas pr. gang med henblik på udvidede koagulationsprøver. Planen var, at konsultationsjordemødrene skulle tage prøverne i graviditeten, men det var ikke tidsmæssigt muligt for dem at nå, så en sygehjælper blev lært op til at varetage prøvetagning med stor succes.
Begrænsningens kunst er den sværeste, når man vil afdække ”det normale”, men vi nåede frem til følgende inklusionskriterier:
- Singleton graviditet
- Raske gravide af kaukasisk herkomst, der er fyldt 18 år, og som forventes at gennemføre en normal graviditet og fødsel/kejsersnit.
Der er fundet forskelle i blodprøveværdier for bl.a. blodlegemer, stofskiftet og fedtstofkoncentrationen i blodet hos kaukasiske og ikke-kaukasiske kvinder. Derfor var anden etnisk herkomst et af eksklusionskriterierne. På sigt kunne det være relevant at lave separate studier for forskellige etniske grupper ikke mindst de steder, hvor der er mange forskellige nationaliteter blandt de gravide.
Ekslusionskriterier:
- Maternel sygdom
- Medicinindtagelse (bortset fra håndkøbsmedicin)
- Tidligere obstetriske komplikationer
- Gravide som ikke forstår den mundtlige og skriftlige information
De mange besøgskontakter og det omfattende materiale gjorde, at det var vigtigt, at informationen blev forstået for at studiet kunne gennemføres.
Under udarbejdelsen af protokollen var der mange obstetriske tilstande udenfor det normale, som ville være interessante at undersøge nærmere, og som vi i dag har prøvemateriale til at analysere på. Vi valgte derfor, at følgende obstetriske tilstande ikke ville blive ekskluderet fra undersøgelsen, men at indsamle data separat og gemme dem til senere undersøgelse eller projekter:
- Invasive procedurer i graviditeten (CVS/amniocentese)
- Præeklampsi
- IUGR
- Præterm fødsel (med eller uden for tidlig vandafgang) i uge 34-37
- Abruptio placentae
- Placenta prævia med blødning
- Rhesus-immunisering eller anden antistofdannelse
- PP med
- Akut sectio
Ud af de 801 deltagere endte det “helt normale” datamateriale med at være 391 i alt – under halvdelen – hvilket kom lidt bag på os. Det relativt lave antal var imidlertid garant for et meget ”rent” datamateriale – selv en cystitis medførte eksklusion. På baggrund af disse data er referenceintervallerne blevet fastsat. Se figur 1 for fordeling og antal.
Resultater
Der er fastlagt gestationsalderspecifikke referenceintervaller (2.5 – 97.5 percentiler) for i alt 60 laboratorieprøver fordelt på:
- Hæmatologi: nyre/lever/koagulationsparametre
- Infektionsparametre
- Thyreodeaprøver
- Tumormarkøren CA 125
Mere end 250.000 analyser er udført og mere end 50.000 kliniske data er registreret. Referenceintervallerne er udregnet for hver af de syv gange blodprøvetagninger, hvilket giver mulighed for specifikt at vurdere værdier i forhold til gestationsalder, fødsel og barseldagene.
Kun få parametre er helt stabile under graviditet, men mange af ændringerne er små og indenfor de kendte ”ikke gravide” referenceintervaller. De parametre, der ikke er stabile, er prøver som for de flestes vedkommende – eksempelvis infektionsparametrene – allerede er kendt som ustabile hos gravide. Resultatet af vores studie viser, hvor afvigende svaret skal være, før det afviger fra det normale.
Under fødslen og de første to dage efter fødslen er stort se alle parametre påvirkede. I figur 2 og 3 ses eksempler på, hvordan værdierne kan ændre sig i løbet af graviditet, fødsel og barsel.
Der er udarbejdet et lommekort ”Referenceintervaller for gravide og fødende”, som viser alle intervallerne. Kortet kan hentes på DSOG´s hjemmeside under Sandbjerg Guidelines.
For at laboratoriesvarene kan vise referenceintervallerne, kræver det, at der i hospitalernes laboratoriesystemer oprettes en separat analyse for hver gestationsperiode med de korrekte tidsintervaller – og at jordemødre og læger husker at oplyse gestationsalder på rekvisitionen. Laboratorierne kan ikke ud fra CPR-nr. se, om en kvinde er gravid.
Resultaterne fra studiet er præsenteret på Sandbjerg, FIGO’s og NJF´s kongresser og på diverse klinisk biokemiske konferencer. I januar 2011 udkommer de nye referenceintervaller som kapitel i forbindelse med udgivelsen af lærebogen Ars Pariendi om håndgreb i forbindelse med fødsler.
Figur 1: Fordeling af de inkluderede kvinder
D-dimer, som på nogle fødesteder tages ved mistanke om præeklampsi, viste sig at være betydelig mere diagnostisk uspecifik og med højere værdier end antaget, specielt postpartum hos raske gravide med ukompliceret vaginal fødsel.
Undersøgelsen er beskrevet i: Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jørgensen M, Bjørngaard B, Barfoed A, Haahr K, Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010;48(2)237-48.
Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thrombosis and Haemostasis 2010;103(4)718-27.
