Epidural analgesi og feber under fødslen

Forekomsten af feber relateret til epidural analgesi (EA) ligger mellem 6 og 23%. Ætiologien bag temperaturstigningen er ikke endelig afklaret, men aktivering af en inflammatorisk proces i det epidurale rum eller placenta med efterfølgende udvikling af feber er en mulighed. Konsekvenserne for mor og barn af EA-relateret feber er forøget risiko for indgreb og brug af antibiotika. Gravide og fødende bør gives fyldestgørende information om virkning og bivirkning af EA ved fødsel.

Epidural analgesi (EA) under fødsler er den mest effektive smertelindringsmetode til lindring af vesmerten under fødslen (1). EA er endvidere en let tilgængelig smertelindringsform, der tilbydes på de fleste fødeafdelinger i den vestlige verden. Ca. 25% af de kvinder, der føder vaginalt, benytter EA under fødslen. Anvendelsen af EA er hyppigst blandt førstegangsfødende kvinder. Her benyttede 29% af kvinderne EA under fødslen, mens samme tal for flergangsfødende var 18% (Kvinder der havde intenderede vaginale fødsler, men som fødte ved sectio, er ikke inkluderede i prævalenserne). Opgørelser om hyppigheder af brug af EA ved vaginale fødsler stammer fra den aarhusianske fødselskohorte (2016), idet valide nationale data ikke var tilgængelige.

EA kan være både en hjælp og en udfordring i jordemødres arbejde med at sikre det optimale fødselsforløb for både mor og barn. Tilbud om EA som en smertelindringsmulighed er med til at sikre kvindens autonomi herunder hendes specifikke behov for lindring af vesmerterne. Hos fødende kvinder med fødselsangst eller protraherede fødselsforløb kan EA være afgørende for gennemførelse af en vaginal fødsel og en god fødselsoplevelse. Modsat kan der opstå bivirkninger ved brug af EA, som er væsentlige at forholde sig til. Selvom EA er et uundværligt smertelindringstilbud til fødende kvinder, er det væsentligt at kende til mekanismerne bag evt. bivirkninger. I den brugerinvolverede organisation er det endvidere forventeligt, at information i form af opdateret informationsmateriale er tilgængeligt for den fødende kvinde og hendes partner forud for og under fødselsforløbet.

Denne artikel handler primært om bivirkningen ‘feber’ ved brug af EA. I forbindelse med udarbejdelsen af opgørelser på EA-relateret feber samt feberens indflydelse på den spontant forløbende fødsel i den aarhusianske fødselskohorteundersøgte vi den videnskabelige litteratur om EA-relateret feber. Den tilgængelige guideline om EA på DSOG’s hjemmeside er fra 2011 (2). Flere nye undersøgelser er publiceret siden 2011. Da der er udført en del studier om EA-relateret feber siden 2011, vil denne artikel primært supplere med den nyeste viden om EA-relateret feber, dels opsummere hvad der for nuværende vides om emnet. Litteraturen om EA-relateret feber præsenteres herunder i form af primærstudier og reviews, som har undersøgt mulige fysiologiske mekanismer førende til EA-relateret feber, negative konsekvenser af EA-relateret feber samt mulige forebyggelses- og behandlingsmuligheder af EA-relateret feber.

Epidural analgesi og risiko for fødselsfeber
Det er velundersøgt, at forekomsten af feber under fødslen kan være væsentligt højere hos kvinder, der føder med EA sammenlignet med kvinder, der føder uden EA (3,4,5,6). Feber under fødslen er den hyppigste komplikation ved brug af EA. Forekomsten af EA-relateret feber ligger mellem 6 og 23% (5,7), men afhænger af populationen, der undersøges, definitionen af feber, samt af kvindens paritet, hvor førstegangsfødende kvinder med EA har større risiko for EA-relateret feber sammenlignet med flergangsfødende kvinder (7). Førstegangsfødende kvinder med forhøjet inflammationsniveau i kroppen forud for anlæggelsen af EA har desuden en yderligere forhøjet risiko for at udvikle EA-relateret feber (4,7). Et mindre RCT studie (8) undersøgte i en studiepopulation med førstegangsfødende kvinder til termin, om der var forskel på forekomsten af feber mellem 63 kvinder, der fik kontinuerlig EA, og 62 kvinder, der fik intermitterende EA (bolus en gang i timen). Temperaturen steg i begge grupper, men forekomsten af feber var ens i de to grupper. To mindre RCT-studier (9,10), der undersøgte forekomsten af fødselsfeber ved henholdsvis kombineret spinal-epidural-analgesi (CSE) og kontinuerlig spinal analgesi, fandt, at disse bedøvelsesformer også gav en signifikant højere risiko for udvikling af feber under fødslen sammenlignet med ingen medicinsk smertelindring. Undersøgelserne indeholdt ikke en sammenligningsgruppe eksponeret for EA, hvorfor forskellen mellem CSE/kontinuerlig spinal analgesi og EA relateret feber er ukendt (9,10).

Temperaturstigninger hos kvinden og hendes foster under fødslen
I et svensk prospektivt kohorte studie fra 2017 (11) er det beskrevet, at temperaturstigning ofte forekommer i takt med fødslens progression. Hos 132 spontant fødende kvinder og deres fostre fandt man, at både den maternelle og føtale temperatur steg signifikant i takt med fødslens progression, hvor den føtale temperatur steg mest. Resultatet var uafhængigt af, om kvinden fødte med eller uden EA, dog var temperaturstigningen signifikant højere hos kvinder med EA (11). De fandt endvidere, at temperaturstigningen var højere hos førstegangsfødende kvinder, dog var denne forskel ikke signifikant. Aktiv fødsel i sig selv medfører temperaturstigninger hos den fødende kvinde og hendes foster (11,12). Endvidere aktiveres inflammationsniveauet i kvindens krop, når hun er i aktiv fødsel (13).

Mekanismerne bag feber relateret til epidural analgesi
Der har været flere hypoteser om ætiologien bag EA-relateret feber; såsom forhøjet temperatur på fødestuerne, mange vaginale undersøgelser og protraherede forløb (5,12). Disse hypoteser er ikke blevet fundet værende selvstændige årsager til EA relateret feber i efterfølgende studier (3,7). Chorioamnionitis kan være en årsag til feber (6). En anden hypotese omhandler, at chorioamnionitis fører til større fødselssmerter, som øger kvindens behov for EA, eller at chorioamnionitis udvikles som konsekvens af protraherede forløb med intern monitorering og mange vaginale undersøgelser. Feber relateret til EA kan således skyldes chorioamnionitis (5,12). Nyere forskning har undersøgt, hvorvidt chorioamnionitis kan være en selvstændig årsag til feber relateret til EA (6,14). Således har en sekundær analyse til et retrospektivt kohortestudie (6) med 1.785 á terme gravide kvinder med vaginale fødsler og en sekundær analyse til RCT på 641 kvinder der fødte vaginalt efter 24 graviditetsuge (14), undersøgt sammenhængen mellem chorioamnionitis og EA. Undersøgelserne har henholdsvis konkluderet, at chorioamnionitis ikke kunne bekræftes som selvstændig årsag til EA-relateret feber, samt at chorioamnionitis og EA ikke var selvstændige årsager til fødselsfeber (6,14). Et review fra 2017(12) beskriver, at et ældre studie fra 1989 fandt, at kvinder, der rystede meget efter anlæggelsen af EA, havde en signifikant større risiko for udvikling af fødselsfeber. Sammenhængen er ikke blevet yderligere undersøgt, men hypotesen var, at dirrende muskler er varmeproducerende og derfor disponerer til feber (12). Den mest veldokumenterede årsag til EA-relateret feber er, at der sker en aktivering af inflammatoriske processer i kroppen (15). Ætiologien bag aktivering af den inflammatoriske proces og efterfølgende udvikling af feber efter anlæggelse af EA er ikke endeligt klarlagt (4,13,16). Der er hypoteser om, at inflammationen kan stamme fra det epidurale rum eller fra placenta (15). Sammenlignet med ikke gravide kvinder er det epidurale rum hos gravide kvinder anatomisk anderledes og særligt vaskulariseret (12,15). Når EA-kateteret indsættes i det epidurale rum hos gravide kvinder, kan der ske en påvirkning af vævet, som kan medføre at celler ødelægges. Herved kan der frigives inflammationsaktiverende cytokiner (15). En anden hypotese beskriver Bupivacain som værende cytokinfrigivende i kroppen og at det derved kan være selve den analgetiske medicin, der igangsætter den inflammatoriske proces (15). Det kan ikke udelukkes, at det kan have betydning for risikoen for EA-relateret feber, hvilken analgetisk medicin, der benyttes i EA, og det anbefales derfor, at der forskes yderligere i hvilke optimale dosis- og blandingsforhold, der er mest optimale (12).

Med henblik på at verificere ikke infektiøs inflammation som årsag til EA-relateret feber, undersøgte et nyere RCT-studie med 400 inkluderede fødende kvinder (17), om antibiotika (Cefoxitin) indgift i forbindelse med EA mindskede risikoen for EA-relateret feber. Den ene gruppe (50% af kvinderne) fik profylaktisk Cefoxitin lige inden anlæggelsen af EA. Ca. ¾ i hver gruppe fik en histologisk placentaundersøgelse. Der var signifikant flere kvinder med feber, som havde inflammation i placenta, men dem, der var behandlet med Cefoxitin, havde ikke signifikant mindre inflammation (der blev ikke dyrket på bakterier). Cefoxitin behandling havde ingen profylaktisk effekt, hverken på forekomsten af feber, som var næsten ens i de to grupper, eller på forekomsten af inflammation i placenta.

Lang versus kort eksponering for epidural analgesi
Et review viser, at risikoen for at få feber over 38 grader stiger ved EA-eksponering i mere end 4 timer (7). Et andet review (5) finder efterfølgende ikke belæg for en dosis-respons sammenhæng mellem EA-eksponering og udviklingen af feber. Flere studier har randomiseret kvinder til at få tidlig (før 4 cm dilatation) versus sen anlæggelse af EA, men der findes ingen forskel på, hvor hyppigt der udvikles feber i de to grupper. Det underbygger, at det kan være selve anlæggelsen af EA, der igangsætter en øget inflammationstilstand, der kan føre til fødselsfeber (5). Det kan ikke udelukkes, at det er anlæggelsen af EA, der igangsætter en inflammation i kroppen hos kvinden, og selvom der ikke synes at være en dosis-respons sammenhæng mellem varigheden af indgivet EA-infusion og risikoen for at udvikle EA-relateret feber, så vil EA feberen typisk først ses efter ca. 4-6 timer efter anlæggelsen af blokaden. Ofte ses en hurtigt indsættende temperaturstigning lige efter anlæggelsen af EA, som ikke nødvendigvis når at føre til feber (12,15).

Kan feber relateret til epidural analgesi behandles?
Det er overvejende anæstesiologer, der forsker i mulige forebyggelses- eller behandlingsmuligheder af EA-relateret feber (8,10,17,18). Det antages, at være grunden til at forskningen primært har fokuseret på det farmakologiske aspekt (12,19). Således er betydningen af kontinuerlig kontra intermitterende medicinindgift undersøgt (8), og hvorvidt det har betydning for udvikling af fødselsfeber om fødebedøvelsen er EA, CSE eller kontinuerlig spinalbedøvelse (9,10). Endvidere er det undersøgt, hvorvidt samtidig antibiotika (AB) -behandling kan forebygge EA-relateret feber. De forskellige bedøvelsesformer har ikke vist en forskel i forekomsten af feber, og AB-behandlingen syntes ikke virksom på EA-relateret feber (17). Grundet den overvejende ikke infektiøse årsag til EA-relateret feber, vurderes det usandsynligt, at AB fremadrettet vil være en oplagt behandlingsmulighed. Med antagelsen om den inflammatoriske baggrund for EA-relateret feber undersøgte et RCT-studie (18), hvorvidt behandling med corticosteorider samtidig med EA-indgift kunne hæmme inflammation og feber i den fødende kvindes krop. Resultaterne viste, at højdosis corticosteorid behandling til 49 kvinder medførte signifikant mindre risiko for fødselsfeber sammenlignet med grupperne, der fik placebo (101 kvinder) eller lavdosis corticosteoridbehandling (49 kvinder). Behandlingen havde dermed en forebyggende effekt på EA-relateret feber, men behandlingen øgede antallet af nyfødte børn med asymptomatisk bakterieforårsagede infektioner, hvilket medførte uacceptable bivirkninger hos børnene (12,18).

Som en indirekte måde at forebygge EA-relateret feber, foreslår et review fra 2012 (7), at aktiv obstetrisk praksis med brug af vestimulerende drop og manuel rotation af uregelmæssige baghovedstillinger kan afkorte det EA-eksponerede fødselsforløb og dermed risikoen for, at der udvikles EA-relateret feber. Shatken et al. (20) foreslår, at alle fødende kvinder sikres tilstedeværelse af jordemoder eller doula, hvilket nedsætter behovet for smertelindring (21), hvorved behovet for EA nedsættes eller udskydes til senere i fødselsforløbet (20). Et andet review fra 2017 (12) foreslår, at klinikere bør arbejde på, at anlæggelsen af EA under fødslen bliver udskudt med henblik på, at EA-relateret feber ikke når at udvikles, inden fødslen er afsluttet.

Maternelle konsekvenser af feber relateret til epidural analgesi
Fødende kvinder med EA-relateret feber har større risiko for behandling med AB, instrumentelle forløsninger og sectio (5,12,13). Osborne et al. (22) undersøgte i en sekundær delanalyse til et RCT-studie, om EA-relateret feber havde betydning for kvindens risiko for, at barnet lå i uregelmæssig baghovedstilling. I en studiepopulation på 1.428 kvinder eksponeret for EA fandt de, at kvinder med temperaturer ≥ 37,6°C havde 50% større risiko for, at barnet lå i uregelmæssig baghovedstilling (justeret OR = 1,5, 95% CI; 1,1-2,1). Det var en signifikant større risiko, og den var uafhængig af, hvor meget temperaturen steg. Endvidere viste undersøgelsen, at hvis kvinden både havde feber og barnet lå i uregelmæssig baghovedstilling, så var hendes risiko for sectio 12 gange større. Sectio og særligt flere sectio hos en kvinde øger risikoen for adhærencer i underlivet og underlivssmerter (23). Endvidere øges risikoen for placenta prævia og abruptio placenta i efterfølgende graviditeter (24,25,26). Kvinden bør være informeret om den markant øgede risiko for sectio ved EA-relateret feber, da det kan få betydning for kvindens reproduktive sundhed på sigt.

Neonatale konsekvenser af maternel feber relateret til epidural analgesi
EA under fødsler medfører en bedre placentacirkulation med bedre syre-base-værdier i navlesnorsblod (1), formentlig fordi kvinderne er mindre smertepåvirkede og hyperventilerer mindre, når de er smertelindrede (27,28). Når neonatale konsekvenser af EA-eksponering under fødsler undersøges, er det et problem, at resultaterne ofte kan være biased, fx på grund af protraherede fødselsforløb, dystoci og instrumentelle forløsninger (1,28). Endvidere sammenligner RCT-studier ofte eksponering af EA med eksponering af opioider fremfor ingen smertelindring (1,5). Litteraturen viser dog, at neonatale bivirkninger til EA som hypotoni og lav Apgar score efter 5 minutter ikke kan udelukkes, og særligt ikke når barnet har været eksponeret for feber under fødslen (29,30). Derfor er det relevant at undersøge neonatale udfald, når der kigges særskilt på EA-relateret feber.

Når den fødende kvindes temperatur stiger under fødslen vil fosterets temperatur stige proportionelt med denne, men typisk ligge mellem 0,5 og 0,9°C højere end den maternelle temperatur (11,29). Dermed kan fosteret have væsentlig højere feber end kvinden. Højere feber øger - trods fraværet af bakteriel infektion - risikoen for, at barnet påvirkes cerebralt (5). Således fandt et observationelt kohortestudie (29), der undersøgte 3.209 lav-risiko førstegangsfødende kvinder med EA-relateret feber, at der var øget risiko for neonatale konsekvenser i form af hypotoni, assisteret ventilation, Apgar score <7 ved 1 og 5 minutter og neonatale kramper. Efter justering for relevante confoundere havde nyfødte af mødre med EA-relateret feber 2-6 gange større risiko for negative neonatale udfald. Risikoen for disse neonatale udfald steg signifikant med højere maternel temperatur (29).

En metaanalyse med fem inkluderede studier og i alt 4.667 deltagere (30) fandt, at børn født af mødre, der var eksponeret for EA, havde en signifikant øget risiko for sepsisudredning og antibiotikabehandling. En registerbaseret kohorteundersøgelse (28) på 294.329 børn født til tiden af lav-risiko førstegangsfødende kvinder fandt en signifikant øget risiko for Apgar score <7 efter 5 min ved eksponering for EA og maternel feber. To nye reviews fra 2017 (12,13) fandt også, at risikoen for Apgar score <7 efter 5 minutter var større hos nyfødte af kvinder med EA-relateret feber. Endvidere fandt de, at risikoen for assisteret ventilation og sepsis-udredning med antibiotikabehandling (trods ikke infektiøs feber) var større. Et prospektivt kohortestudie (31) fandt, at kun 0,24% af nyfødte børn født af mødre med fødselsfeber reelt havde en infektion. Derfor kan det være mange nyfødte børn, der behandles med antibiotika uden egentlig indikation. De neonatale konsekvenser af EA-relateret feber bør undersøges yderligere (12). Ydermere skal der tages højde for, at der er bivirkninger ved antibiotikabehandling tidligt i livet, og at børn, der behandles med antibiotika på grund af fødselsfeber, har større risiko for at udvikle astma i barndommen (30).

Den øgede risiko for sectio efter EA-relateret feber kan også påvirke barnet negativt, da en nyere metaanalyse samt flere observationelle studier (32,33,34) viser, at risikoen for astma og andre immunologiske sygdomme i barndommen øges signifikant, når barnet er født ved sectio.

Guidelines og anbefalinger i praksis
DSOG´s guideline ‘Fødeepidural: Epidural analgesi til vaginal fødsel. Klinisk Guideline’ (2), beskriver kun kort, at EA-relateret feber er en bivirkning til EA. Der er ingen beskrivelse af, at EA-relateret feber er en hyppig komplikation og at den samtidig kan medføre yderligere komplikationer i fødselsforløbet og for barnet. Fokus på hvilke kvinder, der er særligt disponerede for EA relateret feber, hvordan EA-relateret feber eventuelt kan forebygges samt i hvilket omfang EA-relateret feber medfører negative neonatale udfald (5,12), afventer yderligere forskning. I en revideret udgave af DSOG´s guideline må det forventes, at der gives anbefalinger for klinisk praksis, som er tilpasset den nyeste tilgængelige viden.

Med henblik på at kvinders valg angående smertelindring bliver foretaget på et velinformeret grundlag, er det vigtigt, at kvinderne får en detaljeret information om fordele og ulemper - herunder bivirkninger ved brug af EA til fødsler. Med den øgede forekomst af kvinder, der får EA under fødslen, er det en stor brugergruppe af fødselshjælpen i Danmark, som informationen vedkommer. Kvinderne og deres partnere vil have forskellige niveauer af sundhedskompetence, som har betydning for, hvordan informationen bliver forstået og hvordan den kan relateres til den enkelte kvindes situation. Jævnfør evidensbaseret praksis har jordemødre en vigtig rolle i at formidle information angående EA i graviditeten og under fødslen på en måde, så den er forståelig for den enkelte kvinde.

Litteraturliste:

  1.  Anim-Somuah M., Smyth RMD., Jones L. Epidural versus non-epidural or no algesia in labour (review). Cochraine Library. 2011.
  2. DSOG: clin.au.dk/fileadmin/www.ki.au.dk/forskning/forskningsenheder/gyn__kologisk-obstetrisk_afd__y/logistics/sandbjerg_m__der/sandbjerg_2011/110116_Foedeepidural_16__januar_2010__Final__UB.pdf  &nbsp; (hentet d. 10.08.2017).
  3. Segal S. Labor Epidural Analgesia and Maternal Fever. Volume 111, nr. 6. 2010.
  4. Riley L.E., Celi A.C., Onderdonk A.B., Roberts D.J., Johnson L.C., Tsen L.C., Leffert L., Pian-Smith M.C.M., Heffner L.J., Haas S.T., Lieberman E.S.  Association of Epidural-Related Fever and Noninfectious Inflammation in Term Labor. Obstet Gynecol; 117:588–95. 2011.  
  5. Arendt K.W., Segal S., The Association Between Epidural Labor Analgesia and Maternal Fever. Clin Perinatol. 40. 385–398. 2013.  
  6. Abramovichi A., Szycowski J.M., Biggio J.R., Sakawi Y., Andrews W.W., Tita A.T.N. Epidural Use and Clinical Chorioamnionitis among Women Who Delivered Vaginally. Am J Perinatol; 31:1009–1014. 2014.
  7. Goezl L. Epidural analgesia and maternal fever: a clinical and research update. Review. Wolters Kluvers Health. Volume 25. Number 3. June. 2012.  
  8. Feng S., Xu S., Ma L., Li C., Wang X., Yuan H., Wang F., Shen X., Ding C. Regular intermittent bolus provides similar incidence of maternal fever compared with continuous infusion during epidural labor analgesia. Saudi Med J; Vol. 35 (10). 2014.
  9. de Orange F.A., Passini R., Amorim M.M.R., Almeida T., Barros A. Combined spinal and epidural anaesthesia and maternal intrapartum temperature during vaginal delivery: a randomized clinical trial. BJA. 107 (5): 762–8. 2011.
  10. Tian F. Wang K., Hu J., Xie Y., Sun S., Zou Z., Huang S. Continuous spinal anesthesia with sufentanil in labor analgesia can induce maternal febrile responses in puerperas. 2013.
  11. Tony Lavesson, Karin Källén & Per Olofsson. Fetal and maternal temperatures during labor and delivery: a prospective descriptive study. 2017.  
  12. Sharpe E.E., Arendt K.W. Epidural Labor Analgesia and Maternal Fever. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY. Volume 60, Number 2, 365–374. 2017.
  13. Hess P.E. Special article: What’s new in clinical obstetric anesthesia in 2015? Elsevier 2017
  14. Curtin W.M., KatzmanP.J., Floresque H., Metlay L.A., Ural S.H.  Intrapartum fever, epidural analgesia and histologic chorioamnionitis. Journal of Perinatology. 35, 396–400. 2015.
  15. Sultan P., David A.L., Fernando R., Ackland G.L. Inflammation and Epidural-Related Maternal Fever: Proposed Mechanisms. Volume 122, number 5. 2016.
  16. Goetzl L. Epidural Fever in Obstetric Patients: It’s a Hot Topic. Editorial. Volume 118. Number 3. March. 2014.  
  17. Sharma S.K., Rogers B.B., Alexander J.M., McIntire D.D., Leveno K.J. A Randomized Trial of the Effects of Antibiotic Prophylaxis on Epidural-Related Fever in Labor. ANESTHESIA & ANALGESIA. Volume 118. Number 3. March 2014.   
  18. Goetzl L., Zighelboim I., Badell M., Rivers J., Mastrangélo M.A., Tweardy D., Suresh M.S. Maternal corticosteroids to prevent intrauterine exposure to hyperthermia and inflammation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 2006.
  19. Wang L., Hu X., Liu X., Qian P., Ge J., Tang B. Influence of epidural dexamethasone on maternal temperature and serum cytokine concentration after labor epidural analgesia. International Journal of Gynecology and Obstetrics 113. 40–43. 2011.
  20. Shatken S., Greenough K., McPherson C. Epidural Fever and Its Implications for Mothers and Neonates: Taking the Heat. Journal of Midwifery & Women’s Health. Volume 57, No. 1, 2012.  
  21. Hodnett E.D., Gates S., Hofmeyr G.J., Sakala C. Continous support for women during childbirth (review). Cochrane library 2013.
  22. Osborne C., Ecker J.L., Gauvreau K., Davidson K.M., Lieberman E. Maternal Temperature Elevation and Occiput Posterior Position at Birth Among Low-Risk Women Receiving Epidural Analgesia. Journal of Midwifery & Women’s Health. Volume 56, No. 5. 2011.  
  23. Moro F., Mavrelos D., Pateman K., Holland T., Hoo W.L., Jurkovic D. Prevalence of pelvic adhesions on ultrasound examination in women with a history of Cesarean section. Ultrasound Obstet Gynecol; 45: 223–228. 2015.
  24. Marshall N.E., Fu R., Guise J.M. Impact of multiple cesarean deliveries on maternal morbidity: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. Sep;205(3). 2011.
  25. Klar M., Michels K.B. Cesarean section and placental disorders in subsequent pregnancies-a meta-analysis. J Perinat Med. Sep;42(5):571-583. 2014.
  26. Downes K., Hinkle S., Sjaarda L., Albert P., Laughon S.K. Prelabor and intrapartum cesarean delivery and subsequent risk of placenta previa. Am J Obstet Gynecol. /;210(1):S263. 2014.
  27. Reynolds F. Labour analgesia and the baby: good news is no news. 2011.
  28. Törnell S., Ekéus C., Hultin M., HåkanssonS., Thunberg J., Högberg U. Low Apgar score, neonatal encephalopathy and epidural analgesia during labour: a Swedish registry-based study. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 59. 486–495. 2015. 
  29. Greenwell E.A, Wyshak G., Ringer S.A, Johnson L.C.,  Rivkin M.J.,  Lieberman E. Intrapartum Temperature Elevation, Epidural Use, and Adverse Outcome in Term Infants. PEDIATRICS. Volume 129, Number 2. February 2012.  
  30. Heesen M., Klöhr S., Rossaint R., Straube S., Van de Velde M. Labour epidural analgesia and anti-infectious management of the neonate: a meta-analysis. 2012. 
  31. Towers C. V, Yates A., Zite N., Smith C., Chernicky L., Howard B. Incidence of fever in labor and risk of neonatal sepsis. Ajog.org. 2017.  
  32. Huang L., Chen Q., Zhao Y., Wang W., Fang F., Bao Y. Is elective cesarean section associated with a higher risk of asthma? A meta-analysis. J Asthma. Feb;52(1):16-25. 2015.
  33. Black M., Bhattacharya S., Philip S., Norman J.E., McLernon D.J. Planned Repeat Cesarean Section at Term and Adverse Childhood Health Outcomes: A Record-Linkage Study. PLoS Med. Mar 15;13(3). 2016.  
  34. Kristensen K., Henriksen L. Cesarean section and disease associated with immune function. J Allergy Clin Immunol. Feb;137(2):587-590. 2016.